梁綺華,鄭 浩,曾蘭蘭,陳勁松

廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心：1.臨床檢驗(yàn)部；2.優(yōu)生圍產(chǎn)研究所，廣東廣州 510623

體外膜肺氧合(ECMO)技術(shù)過去幾年里已在兒童和成人心肺支持治療中廣泛應(yīng)用。雖然，目前關(guān)于ECMO技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)非常豐富，但出血和血栓引起的病死率仍居高不下[1]，其主要原因是因?yàn)檠罕┞队诜莾?nèi)皮的體外循環(huán)系統(tǒng)中，導(dǎo)致由凝血酶介導(dǎo)的促炎性和高凝狀態(tài)，相對應(yīng)的纖溶酶介導(dǎo)的持續(xù)纖溶狀態(tài)也會(huì)被激活。在ECMO治療過程中，維持凝血狀態(tài)平衡是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)，對于患者的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局至關(guān)重要[2-3]。由于普通肝素起效快、半衰期短，以及易逆轉(zhuǎn)和長期的使用經(jīng)驗(yàn)，一直是ECMO技術(shù)抗凝治療的首選藥物，但其最佳監(jiān)測方式一直存在爭議[4]。體外生命支持組織(ELSO)并沒有推薦最佳的監(jiān)測策略。傳統(tǒng)監(jiān)測以活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和活化凝血時(shí)間(ACT)為主，但二者均容易受肝素以外因素的影響[5]。所以，許多中心采取抗Xa因子活性進(jìn)行肝素監(jiān)測，抗Xa因子與肝素具有非常好的劑量依賴關(guān)系[6]。本研究通過對17例行ECMO支持治療的新生兒抗Xa因子活性及APTT進(jìn)行監(jiān)測，探討抗Xa因子活性及APTT對于肝素監(jiān)測的有效性，以及膽紅素、血紅蛋白和抗凝血酶(AT)對于抗Xa因子活性監(jiān)測的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年1月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的17例行ECMO支持治療的出生至1個(gè)月內(nèi)的新生兒作為研究對象。使用普通肝素作為抗凝劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：使用肝素抗凝超過24 h；初始劑量為28 U/(kg·h)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他抗凝劑或抗血小板治療；肝素使用初期出血；肝功能受損[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>30 U/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40 U/L]；嚴(yán)重血小板減少?；颊咝畔⒕∽噪娮硬v系統(tǒng)。收集患者性別、年齡、體質(zhì)量、臨床基礎(chǔ)診斷及肝素治療時(shí)間、相關(guān)凝血監(jiān)測數(shù)據(jù)等。

1.2 方法 所有患者在行ECMO支持治療6 h后完成標(biāo)本采集，并進(jìn)行APTT、AT及抗Xa因子活性監(jiān)測。所有檢測采用法國Stago全自動(dòng)凝血分析儀及原裝試劑和定標(biāo)品。檢測樣本時(shí)保證所有檢測系統(tǒng)平穩(wěn)、無故障，且待測項(xiàng)目室內(nèi)質(zhì)控均為在控。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 17例行ECMO支持治療的患兒中男13例，女4例；年齡0～29 d,中位年齡12 d；開始治療時(shí)體質(zhì)量為1.7～4.3 kg，中位體質(zhì)量為3.4 kg；ECMO支持治療前血紅蛋白(137±35)g/L，血小板計(jì)數(shù)(178±47)×109/L,APTT(37.8±3.1)s,AT(63±24)%,AST(28±17)U/L,ALT(31±19)U/L。

2.2 ECMO支持治療期間抗Xa因子活性及APTT達(dá)到、低于及高于正常范圍比例比較 ECMO支持治療期間，抗Xa因子活性治療范圍為0.3～0.7 IU/mL，APTT參考值范圍為基礎(chǔ)值的1.5～2.5倍，兒童一般以60～85 s為肝素治療范圍。在進(jìn)行監(jiān)測的277次APTT結(jié)果和相對應(yīng)的抗Xa因子活性結(jié)果中，抗Xa因子活性有19次(6.9%)達(dá)到治療范圍，254次(91.7%)低于治療范圍，4次(1.4%)高于治療范圍。APTT有94次(33.9%)達(dá)到治療范圍，24次(8.7%)低于治療范圍，159次(57.4%)高于治療范圍。抗Xa因子活性監(jiān)測有155次低于0.1 IU/mL。見表1。

表1 ECMO支持治療期間抗Xa因子活性與APTT達(dá)到、低于及高于治療范圍比例比較[ n(%)]

2.3 ECMO支持治療期間抗Xa因子活性與APTT相關(guān)性分析 抗Xa因子活性和APTT以往均作為肝素的監(jiān)測手段，以抗Xa因子活性作為肝素監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)。Sperman相關(guān)分析結(jié)果顯示，抗Xa因子活性與APTT在ECMO支持治療期間呈明顯正相關(guān)(r=0.682，P<0.01)。見圖1。

圖1 APTT與抗Xa因子活性的相關(guān)性

2.4 AT水平與血紅蛋白和總膽紅素水平與抗Xa因子活性及APTT的相關(guān)性分析 在進(jìn)行ECMO支持治療期間，AT水平與APTT呈弱相關(guān)(r=0.270，P<0.05)，見圖2。AT水平與抗Xa因子活性相關(guān)性不顯著，見圖3。血紅蛋白和總膽紅素與APTT的相關(guān)性均不顯著?？筙a因子活性與總膽紅素和血紅蛋白相關(guān)性均不顯著。

圖2 AT水平與APTT的相關(guān)性

圖3 抗Xa因子活性與AT水平的相關(guān)性

2.5 抗Xa因子活性與APTT同時(shí)達(dá)到治療范圍的一致性 在抗Xa因子活性達(dá)到治療范圍的19次監(jiān)測中，APTT無一例達(dá)到治療范圍。相對應(yīng)的在APTT達(dá)到治療范圍的94次監(jiān)測中，抗Xa因子活性也無一例達(dá)到治療范圍。見圖4。

圖4 抗Xa因子活性與APTT同時(shí)達(dá)到治療范圍的一致性

3 討 論

臨床上ECMO支持治療理想的抗凝監(jiān)測一直有爭議，主要原因是危重患者的凝血狀態(tài)較為復(fù)雜[7-8]。新生兒的發(fā)育因素更增加了ECMO支持治療凝血監(jiān)測的復(fù)雜性。ELSO指南也并沒有推薦最佳的監(jiān)測策略，而是認(rèn)為每個(gè)ECMO中心要根據(jù)自身情況制定適合自己的抗凝監(jiān)測策略，單一的監(jiān)測策略不足以滿足復(fù)雜的凝血改變。

APTT和抗Xa因子活性均是監(jiān)測肝素抗凝較為常用的指標(biāo)。APTT監(jiān)測肝素會(huì)受到除肝素以外眾多因素(抽血時(shí)間、不同廠家、凝血因子缺乏、自身抗體、急性時(shí)相反應(yīng)蛋白)的影響[9]；抗Xa因子活性監(jiān)測由于是一種發(fā)色底物法，不會(huì)受采樣因素和先天性凝血病的影響。在成人中抗Xa因子活性已經(jīng)被證明在非ECMO人群中比APTT更能反映肝素劑量[10]。在ECMO新生兒中比較抗Xa因子活性、APTT和ACT與肝素劑量的文獻(xiàn)較少，目前也還沒有最佳的抗凝監(jiān)測方式推薦。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，在行ECMO支持治療的新生兒中，抗Xa因子活性較低，但與肝素劑量一致性最好[11]，本研究也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。此外，血紅蛋白和膽紅素均對抗Xa因子活性有影響。體外試驗(yàn)證明，隨著血紅蛋白和膽紅素水平升高，抗Xa因子活性逐漸下降，但從本研究數(shù)據(jù)中并沒有發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。AT也是肝素發(fā)揮作用的一項(xiàng)重要抗凝蛋白，本研究發(fā)現(xiàn)，AT水平與APTT呈弱相關(guān)，與抗Xa因子活性相關(guān)性不顯著。

TAKEMOTO 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在ECMO支持治療患兒中使用ACT或APTT來管理抗凝，可能導(dǎo)致抗凝不足，本研究數(shù)據(jù)也證明了這個(gè)觀點(diǎn)。更多APTT達(dá)到了治療范圍，這可能是因?yàn)榛颊咂渌l(fā)癥(如急性炎癥等)導(dǎo)致了APTT延長。本研究發(fā)現(xiàn)，APTT與抗Xa因子活性呈明顯正相關(guān)，間接說明肝素的個(gè)體差異?？筙a因子活性監(jiān)測一直被認(rèn)為是肝素監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)，但在新生兒按照常規(guī)肝素劑量進(jìn)行抗凝過程中，只有極少數(shù)患者達(dá)到了治療范圍。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒ECMO支持治療患者中，APTT和抗Xa因子活性對抗凝監(jiān)測均有一定的局限性。血紅蛋白和總膽紅素與APTT的相關(guān)性均不顯著?？筙a因子活性與總膽紅素和血紅蛋白及AT的相關(guān)性均不顯著。新生兒抗Xa因子活性與APTT雖然呈明顯正相關(guān)，但沒有同時(shí)達(dá)到治療范圍病例。ECMO支持治療的新生兒抗凝治療監(jiān)測還需要多指標(biāo)綜合進(jìn)行考慮，也需要更多的臨床數(shù)據(jù)和更多相關(guān)研究加以證實(shí)。肝素監(jiān)測的個(gè)體差異還無法解釋，需要更多人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及前瞻性研究加以證實(shí)，以確定肝素調(diào)整及監(jiān)測的最佳方式。