王 苗，張 楠，馬 芹，張 亮，王志芳，張 萌

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000)

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，以結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤骨轉(zhuǎn)移等腫瘤常見，對骨轉(zhuǎn)移患者進行放療治療后，約30%～40%的患者可能發(fā)生爆發(fā)痛[1]。爆發(fā)痛指癌癥患者在逐步控制慢性疼痛后，機體發(fā)生的一種短暫性劇烈疼痛。爆發(fā)痛帶來的痛感給患者帶來極大的痛苦，對患者的生活質(zhì)量治療造成嚴重的影響，甚至可影響患者的心理健康，危及患者的生命[2]。目前，臨床常采用止痛藥物的三階梯鎮(zhèn)痛療法、激素等治療，但上述療法易引發(fā)不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)較大，尚未達成統(tǒng)一標準。因此，采用積極有效的方法緩解骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者的疼痛程度，提高生活質(zhì)量，是臨床一直研究的熱點。近年來的研究指出，中醫(yī)藥可有效控制疼痛，但在骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛中的研究較少。因此，本研究將探討解毒定痛方對骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者疼痛程度的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2020年8月至2022年1月于我院收治的100例骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各50例。治療組男29例，女21例；年齡42～76歲，平均(50.34±12.38)歲；骨轉(zhuǎn)移：多發(fā)20例，單發(fā)30例；原發(fā)腫瘤：頭頸3例，肝膽胰腺6例，胃腸7例，食管2例，泌尿5例，乳腺6例，肺部18例，其他3例；轉(zhuǎn)移部位：顱骨3例，四肢骨7例，骨盆9例，脊柱20例，胸廓11例。對照組男28例，女22例；年齡42～75歲，平均(50.27±12.46)歲；骨轉(zhuǎn)移：多發(fā)20例，單發(fā)30例；原發(fā)腫瘤：頭頸3例，肝膽胰腺7例，胃腸6例，食管2例，泌尿4例，乳腺7例，肺部19例，其他2例；轉(zhuǎn)移部位：顱骨2例，四肢骨9例，骨盆11例，脊柱22例，胸廓6例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究的制定符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

西醫(yī)診斷標準：根據(jù)《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療中國專家共識》制定關(guān)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷標準[3]：①確診為惡性腫瘤(經(jīng)細胞學或組織病理學確診)，或經(jīng)細胞學或骨病灶穿刺活檢確診為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移；②經(jīng)影像學確診為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移包括X線、CT掃描、MR掃描確診。中醫(yī)診斷標準：符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中熱毒蘊結(jié)型的診斷標準，主癥：病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦；次癥：頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴；二便：尿短赤、便干結(jié)；舌脈：舌紅苔黃、脈弦數(shù)。

病例納入標準：①符合上述診斷標準；②伴疼痛、椎旁腫塊、椎體壓縮性骨折、神經(jīng)壓迫癥狀等無法行手術(shù)治療，需進行放療者；③接受放療治療；④依從性較好，且精神正常者；⑤能夠準確評估自身疼痛者；⑥預計生存周期>6個月者；⑦放療前1周停用激素及激素類藥物；⑧患者均簽訂知情同意書。排除標準：①患有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙類疾病者；②患有認知障礙、精神類疾病及無法準確判斷闡述自身疼痛者；③合并急性炎癥、風濕免疫病等疾病者；④對本研究藥物過敏史或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予常規(guī)西藥治療，根據(jù)疼痛程度，可給予口服布洛芬緩釋膠囊(國藥準字H10900089 )、口服羥考酮控釋片，初始劑量為5 mg，2次/d；在爆發(fā)痛發(fā)生時給予肌肉注射嗎啡注射液 5～10 mg。

1.2.2 治療組：在上述治療的基礎(chǔ)上給予解毒定痛方治療。組方：自然銅、桑寄生各30 g，地黃25 g，黨參、牡丹皮、白芍、骨碎補、龜板各20 g，當歸15 g，牛膝12 g，蟲、川芎、川楝子各10 g，肉桂3 g。上述中藥由我院中藥方制成顆粒后，開水沖服，2次/d。

1.3 觀察指標 對比治療前后兩組中醫(yī)證候積分、炎癥因子、疼痛因子、疼痛程度，統(tǒng)計療效及不良反應(yīng)。

1.3.1 中醫(yī)證候積分[4]：將病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦的嚴重程度依次分為無、輕度、中度、重度，評分分別為0、2、4、6分；將頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴的嚴重程度依次分為無、輕度、中度、重度，評分為0、1、2、3分，評分越高，病情越嚴重。

1.3.2 實驗室指標：治療前后抽取患者靜脈血5 ml，離心取上清液送檢。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、去甲腎上腺素(NE)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、P物質(zhì)(SP)、前列腺素E2(PGE2)、5-羥色胺(5-HT)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒購自上海紀寧實業(yè)，需嚴格根據(jù)說明書進行操作。

1.3.3 疼痛程度：采用數(shù)字化評估量表評估。重度疼痛為7～10分；中度疼痛為4～6分；輕度疼痛1～3分；無痛0分。

1.3.4 不良反應(yīng)：記錄治療過程患者出現(xiàn)的便秘、惡心嘔吐、發(fā)熱、白細胞減少等不良反應(yīng)。

1.4 療效標準[4]顯效：病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛等臨床癥狀均改善明顯，中醫(yī)證候積分減少≥75%；有效：病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛等臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥50%；無效：上述均無變化或加重。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，治療組臨床療效高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦、頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦、頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴評分均較治療前降低，與對照組相比，治療組病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦、頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴評分更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6水平比較(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，與對照組相比，治療組TNF-α、IL-6水平更低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 兩組治療前后疼痛因子比較 治療前，兩組NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT水平比較(P>0.05)；治療后，兩組NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT水平均較治療前降低，與對照組相比，治療組NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT水平更低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后疼痛因子比較

2.5 兩組治療前后疼痛程度評分比較 治療前，兩組疼痛程度比較(P<0.05)；治療后，兩組疼痛程度均較治療前降低，治療組疼痛程度低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后疼痛程度評分比較(分)

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 在治療過程中，對照組出現(xiàn)15例便秘、12例惡心嘔吐、3例發(fā)熱、12例白細胞減少，總發(fā)病率為84.00%(42/50)；治療組出現(xiàn)3例惡心嘔吐、1例發(fā)熱、5例白細胞減少，總發(fā)病率為18.00%(9/50)，治療組總不良反應(yīng)低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

近年來的研究指出，惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[5]。在臨床上惡性腫瘤常伴骨轉(zhuǎn)移，其中約50%～70%的惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者伴疼痛[6]。放療對惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移疼痛具有緩解作用，其中約1/4患者經(jīng)放療后疼痛完全緩解，2/3患者經(jīng)放療疼痛減輕[7]。但放療會伴不同程度的不良反應(yīng)，其中爆發(fā)痛在臨床常見。因此，尋找一種有效的方法減輕骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛的疼痛程度，降低不良反應(yīng)，對臨床尤為重要。

中醫(yī)學根據(jù)骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床癥狀將其歸屬于“骨痹”“骨瘤”等范疇，其認為該病的病因病機可能為內(nèi)熱或外熱在機體內(nèi)停留日久，形成痰瘀，熱、瘀、痰互結(jié)，內(nèi)蘊結(jié)毒產(chǎn)生火熱毒邪，火熱毒邪阻塞于經(jīng)絡(luò)臟腑，發(fā)為腫瘤；熱毒傷陰，耗傷津液氣血，累及脾胃肝腎，最終引發(fā)不榮則痛[8]。因此，治則為滋陰清熱、解毒止痛。解毒定痛方中桑寄生、地黃共為君藥，其中桑寄生補肝腎、強筋骨，地黃清熱涼血、滋陰生津，兩藥合用共達滋陰清熱，強骨生髓；自然銅、延胡索、黨參、白芍、龜板、骨碎補、牡丹皮共為臣藥，其中自然銅散瘀接骨止痛，延胡索活血散瘀止痛，黨參補中益氣，白芍養(yǎng)血止痛斂陰，龜板滋陰潛陽、益腎健骨，骨碎補活血補腎強骨，牡丹皮涼血破瘀瀉火，六藥合用共達滋陰潛陽、涼血破瘀、瀉火止痛；當歸、川楝子、川芎、牛膝、蟲為佐藥，當歸補血活血止痛，川楝子行氣止痛，川芎活血祛瘀，牛膝補肝腎、散惡血，五藥合用共達活血祛瘀、養(yǎng)血止痛；肉桂為使藥，引火歸源、散寒止痛之效。諸藥合用共達滋陰潛陽、清熱養(yǎng)血祛瘀、健骨止痛。黃杰等[9]的研究指出，中藥湯劑聯(lián)合熱療干預可提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效，可降低疼痛程度。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組臨床療效高于對照組，治療組病變局部或皮膚溫度較高、病變局部疼痛、肢體疲倦、頭暈?zāi)垦?、納差、口干渴評分更低，提示解毒定痛方可緩解骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者臨床癥狀，降低中醫(yī)證候積分，提高療效。

TNF-α由內(nèi)皮細胞及巨噬細胞產(chǎn)生，其在健康人體內(nèi)可直接殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤和抗感染的作用；另外，其水平上升，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IL-6主要由成纖維細胞、局部巨噬細胞及單核細胞產(chǎn)生，對細胞增殖、分化及免疫反應(yīng)具有促進作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組相比，治療組TNF-α、IL-6水平更低，提示解毒定痛方可降低骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者TNF-α、IL-6水平，降低炎癥反應(yīng)。這可能是蟲中的蟲水提取物可抑制腫瘤生長，蟲總生物堿類成分具有顯著的抗菌抗炎作用，蟲中的酶解物具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[10]。牡丹皮中的有效成分丹皮醇具有顯著的抗腫瘤、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗菌消炎等作用[11]。骨碎補中有效成分為黃酮類化合物具有抗氧化、抗炎、抗骨質(zhì)疏松等作用[12]。

疼痛因子與惡性腫瘤疼痛程度密切相關(guān)，NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT屬于疼痛因子。SP對炎性反應(yīng)具有增強作用，有利于血管生成，參與疼痛信號傳遞[13]。PGE2可增加外周組織中毛細血管的通透性，對其他多種疼痛介質(zhì)在局部浸潤具有促進作用，促使痛覺閾值降低，促使疼痛感覺產(chǎn)生。β-EP、SP是介導痛覺信號傳導的神經(jīng)多肽，可將痛覺信號傳遞向中樞神經(jīng)，引發(fā)疼痛。5-HT是神經(jīng)疼痛的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，是最為活躍的神經(jīng)遞質(zhì)，其對急性疼痛的影響大于慢性疼痛。曹迪等[14]的研究指出，中藥湯劑可有效降低癌性疼痛患者疼痛介質(zhì)及炎癥因子水平。但關(guān)于中藥湯劑對骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者疼痛因子的報道少見。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT水平更低，提示解毒定痛方可降低骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者NE、β-EP、SP、PGE2、5-HT水平，降低疼痛因子水平，這可能是解毒定痛方緩解骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者疼痛程度的作用機制，但需進一步采用動物研究證實。羅海恩等[15]的研究指出，中藥湯劑可緩解骨轉(zhuǎn)移癌患者疼痛程度，且不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組疼痛程度高于對照組，提示解毒定痛方可降低骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者疼痛程度。分析原因如下：延胡索中的有效成分為延胡索總堿具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，與嗎啡相比，其鎮(zhèn)痛效價約40%，且低于嗎啡類藥物的成癮率；另外，延胡索中的延胡索乙素具有較強的抗焦慮及鎮(zhèn)靜作用[16]。川楝子中的川楝素具有廣譜抗腫瘤，川楝子醇提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用[17]。地黃中地黃寡糖具有明顯的抗腫瘤作用，不同濃度氯仿提取物、正丁醇浸膏、地黃醋酸乙酯浸膏等對枯草桿菌、金色葡萄球菌、大腸桿菌等具有明顯抑菌作用[18]。當歸提取物具有鎮(zhèn)痛作用，當歸多糖可抑制腫瘤的生長，誘導細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。白芍中的有效成分白芍提取物可抗炎，白芍總苷具有調(diào)節(jié)免疫功能，白芍醇提取液具有鎮(zhèn)靜作用[20]。本研究進一步觀察了解毒定痛方對骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者不良反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，治療組總不良反應(yīng)低于對照組，提示解毒定痛方可降低骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，解毒定痛方可降低骨轉(zhuǎn)移瘤放療爆發(fā)痛患者中醫(yī)證候積分，改善臨床癥狀，降低炎癥因子水平及疼痛因子水平，緩解疼痛程度，不良反應(yīng)少。