盧莎，孫金悅，樊重俊

（1.上海理工大學(xué) 管理學(xué)院，上海 200093；2.上海市微創(chuàng)投資控股有限公司，上海 201203）

心房顫動(dòng)，簡稱房顫（AF），是臨床中最為常見且危害嚴(yán)重的心律失常疾病之一[1-2]。目前，中國房顫患者約有 1000 萬人左右，且近年來房顫的發(fā)病率呈逐漸年輕化的趨勢。房顫具有隱匿性，易引發(fā)卒中危害，具有高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。如果當(dāng)疾病還處于早期階段時(shí)就開始進(jìn)行健康干預(yù)管理，能夠最大程度上降低疾病對生活的影響，并減緩甚至避免嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

一方面，提高房顫的檢出率，及早進(jìn)行抗凝干預(yù)治療，可以降低房顫的發(fā)生率，減少與房顫相關(guān)的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]，但與此同時(shí)增加了篩查和服用抗凝藥物等的成本。目前，已有研究對此進(jìn)行了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。例如，Kongnakorn等[4]研究了在比利時(shí)75 歲的普通人群中篩查無癥狀房顫具有成本效用，其支付意愿閾值為100 000 美元。Aronsson等[5]運(yùn)用決策分析仿真模型研究表明，在75 歲和76 歲瑞典人群中篩查無癥狀房顫具有顯著的成本效用。Jacobs等[6]研究在季節(jié)性流感疫苗接種期間進(jìn)行房顫篩查，可以節(jié)省65 歲以上荷蘭人口中房顫新增病例的治療成本。因此，研究房顫篩查干預(yù)策略具有顯著的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

另一方面，目前在模擬疾病發(fā)展過程和疾病轉(zhuǎn)歸規(guī)律的方法中，決策樹和馬爾可夫模型是較為常用的方法，它們在信息科學(xué)、管理科學(xué)以及金融決策中均表現(xiàn)出較好的預(yù)測效果[7]。例如，劉鵬等[8]提出了一種有效的決策樹改進(jìn)模型RC4.5，通過合并分類效果差的分枝，有效避免了碎片等問題，該模型在提高分裂屬性選擇的可解釋性、減少空枝和無意義分枝，及過度擬合等方面有顯著的提高，并介紹了其在臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘中的應(yīng)用。羅利等[9]運(yùn)用馬爾可夫決策模型和動(dòng)態(tài)規(guī)劃方法，建立了醫(yī)療檢查設(shè)備的預(yù)約優(yōu)化模型，并提出了不同病人類型的最優(yōu)預(yù)約策略。陳俊澤等[10]采用多階段分層抽樣的方法在浙江省開展疫苗接種實(shí)施成本調(diào)查及麻疹疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查，基于決策樹-馬爾科夫模型研究了疫苗接種實(shí)施成本及麻疹疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)參數(shù)。此外，樊重俊等[11]基于易感-感染-易感（SIS）傳播機(jī)制，提出了一個(gè)可以用來研究同時(shí)具有節(jié)點(diǎn)活躍度與疾病交互雙重影響因素的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)疾病傳播模型。徐佩等[12]提出了以先知模型（prophet）-長短期記憶循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（LSTM）-粒子群算法（PSO）的組合模型，對醫(yī)院住院量預(yù)測進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該組合模型有效提高了醫(yī)院住院量的預(yù)測精度。

綜上所述，房顫篩查方面，目前國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模普及性的篩查與防治干預(yù)管理策略研究。當(dāng)前衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分析多基于國外人群進(jìn)行，而沒有對國內(nèi)無癥狀人群進(jìn)行臨床、成本效果和成本效用等方面的研究，特別是房顫篩查對國內(nèi)不同地區(qū)患者人群的潛在長期臨床益處、成本效果和成本效用仍不清楚。本文首先通過建立決策樹-馬爾可夫模型，模擬房顫-腦卒中疾病發(fā)展過程和疾病轉(zhuǎn)歸規(guī)律，進(jìn)而開展了不同房顫篩查策略的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，最后給予了房顫篩查策略的優(yōu)化建議，希望本工作能夠?yàn)樯虾５貐^(qū)以及我國整體的房顫篩查防治的健康管理模式優(yōu)化提供參考。

1 研究模型與方法

1.1 基于房顫篩查策略的決策樹-馬爾可夫模型

馬爾可夫模型是健康管理經(jīng)濟(jì)分析與評價(jià)中應(yīng)用最廣泛的模型[13]，決策樹-馬爾可夫模型是決策樹與馬爾可夫模型的結(jié)合，如圖1 所示。該模型首先構(gòu)建出不同干預(yù)策略下的決策樹模型，隨后利用馬爾可夫模型進(jìn)一步模擬疾病的轉(zhuǎn)歸，最終在病程較為復(fù)雜的疾病中比較各種干預(yù)策略下成本-效果和成本-效用的優(yōu)劣。馬爾可夫模型要求其對應(yīng)的一維可數(shù)集的隨機(jī)變量集合X在概率空間內(nèi)滿足如式（1）所示的條件。

馬爾可夫模型將所研究的疾病按其對健康的影響程度劃分為幾個(gè)不同的狀態(tài)，根據(jù)各個(gè)狀態(tài)在一定時(shí)間內(nèi)相互轉(zhuǎn)換的概率模擬疾病的進(jìn)程，并結(jié)合每個(gè)狀態(tài)下的健康結(jié)果和資源消耗，通過多次循環(huán)運(yùn)算計(jì)算最終成本效果與成本效用。本工作關(guān)于馬爾可夫模型的構(gòu)建及計(jì)算分析基于TreeAge Pro 軟件實(shí)現(xiàn)，主要采取以隊(duì)列模型為主的馬爾可夫模型。

本研究分析從房顫篩查到疾病治療以及房顫引發(fā)卒中后轉(zhuǎn)歸，一般以“年”為1 個(gè)基本觀察單位來開展有關(guān)房顫及其引發(fā)腦卒中的相關(guān)研究，整個(gè)觀察周期至少在10 年及以上。由于整個(gè)觀察時(shí)期較長，在本研究中1 個(gè)馬爾可夫循環(huán)周期為一個(gè)月，直線箭頭表示不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換，圓弧箭頭表示下一個(gè)循環(huán)周期仍停留在該狀態(tài)，如圖2 所示。在馬爾可夫圖中，用顏色區(qū)別不同狀態(tài)，綠色屬于起始狀態(tài)，黃色和藍(lán)色屬于過渡狀態(tài)，紅色屬于吸收狀態(tài)。其中，起始狀態(tài)默認(rèn)從狀態(tài)1 健康（真陰）與狀態(tài)2 房顫（假陰）開始，狀態(tài)2 表示未確診的房顫患者，則標(biāo)注為假陰。而過渡狀態(tài)包括狀態(tài)3 抗凝治療（真陽）、狀態(tài)4 抗心律失常藥物治療（真陽）、狀態(tài)5 消融手術(shù)（真陽），狀態(tài)6 不治療（真陽）、狀態(tài)7 房顫卒中后、狀態(tài)8 非房顫卒中后。吸收狀態(tài)包括2 種，分別是狀態(tài)9 自然死亡和狀態(tài)10 腦卒中死亡。隨后以篩查與不篩查兩類策略建立不同的決策樹模型，篩查分為1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月一次篩查，并結(jié)合以不同篩查頻次下的房顫-腦卒中-轉(zhuǎn)歸的馬爾可夫模型進(jìn)行隊(duì)列模擬。

圖2 基于房顫與腦卒中的馬爾可夫模型構(gòu)建Fig.2 Construction of Markov model based on AF and stroke

本研究將我國35 歲以上人群作為研究對象，結(jié)合上海市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科開展的大規(guī)模房顫篩查數(shù)據(jù)，并參考了國外開源的篩查數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。在篩查成本收集方面，由于房顫篩查干預(yù)措施所需各類資源種類多、數(shù)量大，一些地區(qū)信息系統(tǒng)不完善，篩查數(shù)量相對較低，因此，獲得所有類別數(shù)據(jù)的收集存在一定的難度，部分指標(biāo)參數(shù)只能通過估算得到。此外，本文引用的臨床數(shù)據(jù)來源于美國心臟協(xié)會、中國國家心血管病中心等，其中房顫治療的費(fèi)用因篩查手段、藥物選擇以及手術(shù)設(shè)備的不同有較大差異，為與臨床數(shù)據(jù)保持一致，以國內(nèi)一線城市為參考。參考數(shù)據(jù)主要包括各年齡段房顫患病率[14]，將其作為房顫篩查馬爾可夫模型的初始概率，如35～44 歲（0.1%）、45～54 歲（0.69%）、55～64 歲（1.07%）和65～74 歲（1.29%）。房顫篩查相關(guān)治療費(fèi)用參數(shù)及其賦值參考文獻(xiàn)[15-16]。房顫確診后進(jìn)行治療比例與房顫患者接受不同干預(yù)方式比例均為推算，參考上海市某三甲醫(yī)院的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行推算后作為模型各枝干轉(zhuǎn)移路徑的概率輸入。不同年齡段的腦卒中年發(fā)病及死亡率數(shù)據(jù)來自網(wǎng)站和文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]，以上數(shù)據(jù)均作為馬爾可夫模型的參數(shù)輸入。

1.2 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指標(biāo)

質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）是慢性病研究中的常用效果指標(biāo)，可同時(shí)考慮患者存活期的長短和生命質(zhì)量[19]。通常，完全健康的狀態(tài)以“1”表示，而死亡狀態(tài)以“0”表示，其他狀態(tài)的效用值則介于0 和1 之間，計(jì)算公式為

式中：n為模型的模擬周期數(shù)；i為模型中的不同狀態(tài)，i=1,2,3,···,12；U為對應(yīng)周期和狀態(tài)時(shí)的生命質(zhì)量評分；t表示U為對應(yīng)周期和狀態(tài)時(shí)的生命年；NQALYs為周期中各狀態(tài)的質(zhì)量調(diào)整壽命之和。

此外，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指標(biāo)主要由成本效益分析（CBA）、成本效果分析（CEA）及成本效用分析（CUA）3 個(gè)方面構(gòu)成[20]。

本研究對所涉及的指標(biāo)說明如下：成本C，房顫篩查或院內(nèi)診斷的相關(guān)成本、房顫或抗凝治療的成本以及由于房顫導(dǎo)致卒中而產(chǎn)生的救治成本（房顫篩查未成功診斷或未進(jìn)行房顫篩查）；效果E，生命的延長、避免因心房顫動(dòng)導(dǎo)致的卒中及卒中死亡的例數(shù)；效用U，質(zhì)量調(diào)整生命年（NQALYs）的增加；成本-效果比ICER=C/E；成本-效用比ICUR=C/U；增量成本效用比IICUR=(C1-C2)/(U1-U2)。

2 基于房顫篩查管理模型的狀態(tài)模擬

上述模型參數(shù)設(shè)置完成后，設(shè)計(jì)從35 歲開始房顫健康管理，即定期開展房顫篩查并干預(yù)，模擬該策略下房顫轉(zhuǎn)歸的發(fā)展過程。先按照每年篩查1 次的策略進(jìn)行模擬干預(yù)，馬爾可夫模型中的循環(huán)周期設(shè)定為1 個(gè)月，即 35 歲開始模擬。狀態(tài)的初始概率為0.999（狀態(tài)1 健康）、0.001（狀態(tài)2 房顫），其余8 個(gè)狀態(tài)均為0，共模擬分析660個(gè)循環(huán)周期，如圖3 所示。在模擬中所用參數(shù)按照上述定義，對所有將要發(fā)生的醫(yī)療費(fèi)用按3%標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行貼現(xiàn)，同時(shí)在循環(huán)周期采用半周期修正的轉(zhuǎn)換模擬，使得模型更接近實(shí)際。根據(jù)各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率計(jì)算出各循環(huán)周期末隊(duì)列在各狀態(tài)上的分布情況。

圖3 基于房顫篩查管理模型的各狀態(tài)模擬圖Fig.3 Simulation chart of various states based on AF screening model

對篩查策略進(jìn)行模擬后，基于房顫篩查管理模型模擬得到各狀態(tài)發(fā)生的概率，如圖3 所示。隨著循環(huán)周期的增加，正常健康狀態(tài)占比下降，房顫與腦卒中的比例趨勢明顯，呈現(xiàn)先逐漸上升再緩慢下降，而死亡狀態(tài)則一直呈現(xiàn)上升趨勢。不同篩查策略下“健康-腦卒中-卒中死亡”的概率如表1 所示。由表1 可知，主動(dòng)篩查的健康管理策略明顯降低了卒中和卒中死亡率，因房顫引發(fā)的卒中和卒中死亡率均隨著篩查頻次的增加而降低。與不篩查策略相比較，每10 萬人一年篩查1 次的策略可減少534 例卒中病例，減少530 例因卒中死亡病例；一年篩查2 次的策略可減少561 例卒中病例，減少557 例因卒中死亡病例；一年篩查4 次的策略可減少576 例卒中病例，減少572 例因卒中死亡病例；一年篩查6 次的策略可減少581 例卒中病例，減少577 例因卒中死亡病例；一年篩查12 次的策略可減少586 例卒中病例，減少582 例因卒中死亡病例。主動(dòng)篩查的健康管理策略明顯降低了卒中和卒中死亡概率，篩查頻次越高的策略對降低卒中發(fā)病和卒中死亡更有效。

表1 馬爾可夫隊(duì)列模擬疾病狀態(tài)分布Tab.1 Disease state distribution by Markov model simulation

3 基于房顫篩查策略的決策分析

從35 歲開始進(jìn)行房顫篩查，相較不篩查策略而言，其他篩查策略下累計(jì)生命年、卒中發(fā)病及致死人數(shù)，還有增量成本效果比的計(jì)算結(jié)果如表2所示。由表2 可知，從35 歲開始進(jìn)行房顫健康管理，與不篩查策略相比較，每10 萬人一年篩查12 次，可減少586 例卒中病例，減少582 例因卒中死亡病例，累計(jì)生命年可延長6517.36 年。篩查頻次越高，獲得的累計(jì)生命年時(shí)間越長，減少的卒中人數(shù)越多，減少的卒中致死人數(shù)也越多。與不篩查策略相比較，每增加1 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，一年篩查1 次需多投入83 075.95 元，一年篩查2 次需多投入134 711.32 元，一年篩查4 次需多投入238 118.52 元，一年篩查6 次需多投入341 494.32 元，一年篩查12 次需多投入651 632.98 元。根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)估算，國內(nèi)及上海的人均支付意愿值分別為217 341 元和478 155 元，如圖4 所示。結(jié)合不同地區(qū)的平均支付意愿值分析，建議從35 歲就開始進(jìn)行房顫篩查?；趪鴥?nèi)的平均支付意愿值，一年2 次的篩查策略較合適，而基于上海平均支付意愿值，一年6 次的篩查策略較合適。

圖4 不同篩查策略的增量成本效用比Fig.4 Cost effectiveness analysis of different strategies

表2 不同篩查策略的成本效果分析（每10 萬人）Tab.2 Cost effectiveness analysis of each screening strategy（per 100 000 population）

根據(jù)不同策略的成本效用分析，從不同地區(qū)的平均支付意愿值來看，房顫篩查策略可隨年齡的增加而組合變化，從某年齡段以后可以提高篩查頻次，因此，通過以下對不同年齡段開展不同篩查頻次的組合來選擇更優(yōu)策略并展開分析。如表3 所示，從國內(nèi)地區(qū)的平均支付意愿值上限來看，對不同優(yōu)化策略的增量成本效用進(jìn)行對比，建議國內(nèi)居民在“35～49 歲之間半年篩查1 次，50～90 歲之間每季度篩查1 次”，該房顫篩查組合策略更優(yōu)。

表3 國內(nèi)地區(qū)優(yōu)化策略組合選擇的成本效用分析（每10 萬人）Tab.3 Cost utility analysis of optimal strategy combination in China（per 100 000 population）

同樣如表4 所示，從上海地區(qū)的平均支付意愿值上限來看，對不同優(yōu)化策略的增量成本效用進(jìn)行對比，建議上海居民在“35～59 歲之間隔月篩查1 次，60～90 歲之間每月篩查1 次”，該房顫篩查組合策略更優(yōu)。

表4 上海地區(qū)優(yōu)化策略組合選擇的成本效用分析（每10 萬人）Tab.4 Cost utility analysis of optimal strategy combination in Shanghai（per 100,000 population）

4 敏感性分析

采用單因素靈敏度分析方法對本模型中主要參數(shù)的不確定范圍展開具體分析，運(yùn)用逐項(xiàng)替代和成本效用比（CUR）比值法。首先選擇上?！?5～49 歲之間每半年1 次篩查，50～90 歲之間每季度1 次篩查”這一組合策略，對房顫確診患者治療比例、房顫篩查診斷成功率、新發(fā)房顫率上下適當(dāng)浮動(dòng)取整，對人均卒中后住院及醫(yī)藥治療費(fèi)用、人均每年抗凝治療費(fèi)用及人均每次房顫篩查費(fèi)等參數(shù)在允許范圍內(nèi)增減取值，分析國內(nèi)和上海地區(qū)篩查策略的成本效用敏感性。

如圖5 所示，各參數(shù)的變化對成本效用的影響總結(jié)與分析如下：各優(yōu)化策略成本效用敏感性排前五的參數(shù)分別為：抗凝治療費(fèi)用、房顫篩查費(fèi)用、房顫確診患者治療比例、卒中后住院及醫(yī)藥治療費(fèi)用以及新發(fā)房顫率。其中，抗凝治療費(fèi)用對于國內(nèi)平均的成本效用敏感性最強(qiáng)，對于上海的成本效用敏感性居次。同時(shí)，抗凝治療是預(yù)防房顫引起卒中最好的干預(yù)手段之一，因此建議通過一定方式降低新型抗凝藥物的價(jià)格，降低房顫整體診療的支出。房顫篩查費(fèi)用對于上海的成本效用敏感性最強(qiáng)，對于國內(nèi)的成本效用敏感性居次，房顫篩查費(fèi)用大部分由遠(yuǎn)程問診費(fèi)用構(gòu)成，遠(yuǎn)程篩查設(shè)備成本只占很小一部分，而目前建議選擇的更優(yōu)篩查策略的篩查頻次都在6 個(gè)月1 次以上。若能降低遠(yuǎn)程問診的費(fèi)用，在支付意愿值不變的情況下，可進(jìn)一步提高房顫篩查的頻次，或者提升房顫健康管理服務(wù)的質(zhì)量。與此同時(shí)，增加了大量的臨床數(shù)據(jù)后，也有助于房顫中心的建設(shè)，使得房顫抗凝治療更加規(guī)范化，降低房顫的致殘率及病死率。房顫確診患者治療比例對成本效用比的敏感性僅次于抗凝治療費(fèi)用與房顫篩查費(fèi)用，在具備房顫規(guī)范化診療條件的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步提高對房顫的整體診療水平。卒中后住院及醫(yī)藥治療費(fèi)也是成本效用比的敏感參數(shù)之一，因此建議使用更具性價(jià)比的國產(chǎn)器械產(chǎn)品與治療儀器設(shè)備。

圖5 上海地區(qū)篩查策略的成本效用敏感性分析（基值為973.45）Fig.5 Cost utility sensitivity analysis of Shanghai screening strategy (base value is 973.45)

5 結(jié)束語

基于決策樹-馬爾可夫模型，模擬房顫-腦卒中-疾病轉(zhuǎn)歸的自然發(fā)展過程，依據(jù)成本效用等指標(biāo)開展了不同房顫篩查策略的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。研究結(jié)果表明，最優(yōu)的篩查組合策略為國內(nèi)平均水平在“35～49 歲之間每半年篩查1 次，50～90 歲之間每季度篩查1 次”；而建議上海居民在“35～59 歲之間隔月篩查1 次，60～90 歲之間每月篩查1 次”。通過模型敏感性因素分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療費(fèi)用、房顫篩查費(fèi)用、房顫確診患者治療比例、卒中后住院及醫(yī)藥治療費(fèi)用以及新發(fā)房顫率這5 個(gè)因素在具體篩查策略的選擇上起著關(guān)鍵性作用。房顫篩查費(fèi)用對于上海的成本效用敏感性最強(qiáng)，而抗凝治療費(fèi)用對于國內(nèi)平均的成本效用敏感性最強(qiáng)。

因此，為了更好地開展針對房顫的健康管理，本文最后也相應(yīng)給出了房顫篩查策略的優(yōu)化建議，希望可以為上海地區(qū)以及我國整體關(guān)于房顫篩查防治的健康管理模式優(yōu)化提供參考，具體建議采取如下措施：a.應(yīng)降低新型抗凝藥的價(jià)格與房顫篩查中遠(yuǎn)程問診的費(fèi)用，提高房顫篩查的頻率；b.建立遠(yuǎn)程隨訪流程，進(jìn)一步提高房顫抗凝率；c.建立高質(zhì)量房顫專病數(shù)據(jù)庫和基于互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的醫(yī)患聯(lián)動(dòng)平臺；d.深化網(wǎng)格化立體式的健康跟蹤管理體系，并加快房顫中心的建設(shè)，使得房顫的干預(yù)和診治更加規(guī)范化、普惠化與精準(zhǔn)化。