盧莎，孫金悅，樊重俊

（1.上海理工大學 管理學院，上海 200093；2.上海市微創(chuàng)投資控股有限公司，上海 201203）

心房顫動，簡稱房顫（AF），是臨床中最為常見且危害嚴重的心律失常疾病之一[1-2]。目前，中國房顫患者約有 1000 萬人左右，且近年來房顫的發(fā)病率呈逐漸年輕化的趨勢。房顫具有隱匿性，易引發(fā)卒中危害，具有高致殘率、高病死率及高復發(fā)率的特點。如果當疾病還處于早期階段時就開始進行健康干預管理，能夠最大程度上降低疾病對生活的影響，并減緩甚至避免嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

一方面，提高房顫的檢出率，及早進行抗凝干預治療，可以降低房顫的發(fā)生率，減少與房顫相關的住院和死亡風險[3]，但與此同時增加了篩查和服用抗凝藥物等的成本。目前，已有研究對此進行了衛(wèi)生經濟學分析。例如，Kongnakorn等[4]研究了在比利時75 歲的普通人群中篩查無癥狀房顫具有成本效用，其支付意愿閾值為100 000 美元。Aronsson等[5]運用決策分析仿真模型研究表明，在75 歲和76 歲瑞典人群中篩查無癥狀房顫具有顯著的成本效用。Jacobs等[6]研究在季節(jié)性流感疫苗接種期間進行房顫篩查，可以節(jié)省65 歲以上荷蘭人口中房顫新增病例的治療成本。因此，研究房顫篩查干預策略具有顯著的衛(wèi)生經濟學意義。

另一方面，目前在模擬疾病發(fā)展過程和疾病轉歸規(guī)律的方法中，決策樹和馬爾可夫模型是較為常用的方法，它們在信息科學、管理科學以及金融決策中均表現(xiàn)出較好的預測效果[7]。例如，劉鵬等[8]提出了一種有效的決策樹改進模型RC4.5，通過合并分類效果差的分枝，有效避免了碎片等問題，該模型在提高分裂屬性選擇的可解釋性、減少空枝和無意義分枝，及過度擬合等方面有顯著的提高，并介紹了其在臨床醫(yī)療數(shù)據挖掘中的應用。羅利等[9]運用馬爾可夫決策模型和動態(tài)規(guī)劃方法，建立了醫(yī)療檢查設備的預約優(yōu)化模型，并提出了不同病人類型的最優(yōu)預約策略。陳俊澤等[10]采用多階段分層抽樣的方法在浙江省開展疫苗接種實施成本調查及麻疹疾病經濟負擔調查，基于決策樹-馬爾科夫模型研究了疫苗接種實施成本及麻疹疾病經濟負擔參數(shù)。此外，樊重俊等[11]基于易感-感染-易感（SIS）傳播機制，提出了一個可以用來研究同時具有節(jié)點活躍度與疾病交互雙重影響因素的復雜網絡疾病傳播模型。徐佩等[12]提出了以先知模型（prophet）-長短期記憶循環(huán)神經網絡（LSTM）-粒子群算法（PSO）的組合模型，對醫(yī)院住院量預測進行研究，發(fā)現(xiàn)該組合模型有效提高了醫(yī)院住院量的預測精度。

綜上所述，房顫篩查方面，目前國內尚缺乏大規(guī)模普及性的篩查與防治干預管理策略研究。當前衛(wèi)生經濟學研究分析多基于國外人群進行，而沒有對國內無癥狀人群進行臨床、成本效果和成本效用等方面的研究，特別是房顫篩查對國內不同地區(qū)患者人群的潛在長期臨床益處、成本效果和成本效用仍不清楚。本文首先通過建立決策樹-馬爾可夫模型，模擬房顫-腦卒中疾病發(fā)展過程和疾病轉歸規(guī)律，進而開展了不同房顫篩查策略的衛(wèi)生經濟學評價，最后給予了房顫篩查策略的優(yōu)化建議，希望本工作能夠為上海地區(qū)以及我國整體的房顫篩查防治的健康管理模式優(yōu)化提供參考。

1 研究模型與方法

1.1 基于房顫篩查策略的決策樹-馬爾可夫模型

馬爾可夫模型是健康管理經濟分析與評價中應用最廣泛的模型[13]，決策樹-馬爾可夫模型是決策樹與馬爾可夫模型的結合，如圖1 所示。該模型首先構建出不同干預策略下的決策樹模型，隨后利用馬爾可夫模型進一步模擬疾病的轉歸，最終在病程較為復雜的疾病中比較各種干預策略下成本-效果和成本-效用的優(yōu)劣。馬爾可夫模型要求其對應的一維可數(shù)集的隨機變量集合X在概率空間內滿足如式（1）所示的條件。

馬爾可夫模型將所研究的疾病按其對健康的影響程度劃分為幾個不同的狀態(tài)，根據各個狀態(tài)在一定時間內相互轉換的概率模擬疾病的進程，并結合每個狀態(tài)下的健康結果和資源消耗，通過多次循環(huán)運算計算最終成本效果與成本效用。本工作關于馬爾可夫模型的構建及計算分析基于TreeAge Pro 軟件實現(xiàn)，主要采取以隊列模型為主的馬爾可夫模型。

本研究分析從房顫篩查到疾病治療以及房顫引發(fā)卒中后轉歸，一般以“年”為1 個基本觀察單位來開展有關房顫及其引發(fā)腦卒中的相關研究，整個觀察周期至少在10 年及以上。由于整個觀察時期較長，在本研究中1 個馬爾可夫循環(huán)周期為一個月，直線箭頭表示不同狀態(tài)間的轉換，圓弧箭頭表示下一個循環(huán)周期仍停留在該狀態(tài)，如圖2 所示。在馬爾可夫圖中，用顏色區(qū)別不同狀態(tài)，綠色屬于起始狀態(tài)，黃色和藍色屬于過渡狀態(tài)，紅色屬于吸收狀態(tài)。其中，起始狀態(tài)默認從狀態(tài)1 健康（真陰）與狀態(tài)2 房顫（假陰）開始，狀態(tài)2 表示未確診的房顫患者，則標注為假陰。而過渡狀態(tài)包括狀態(tài)3 抗凝治療（真陽）、狀態(tài)4 抗心律失常藥物治療（真陽）、狀態(tài)5 消融手術（真陽），狀態(tài)6 不治療（真陽）、狀態(tài)7 房顫卒中后、狀態(tài)8 非房顫卒中后。吸收狀態(tài)包括2 種，分別是狀態(tài)9 自然死亡和狀態(tài)10 腦卒中死亡。隨后以篩查與不篩查兩類策略建立不同的決策樹模型，篩查分為1 個月、3 個月、6 個月和12 個月一次篩查，并結合以不同篩查頻次下的房顫-腦卒中-轉歸的馬爾可夫模型進行隊列模擬。

圖2 基于房顫與腦卒中的馬爾可夫模型構建Fig.2 Construction of Markov model based on AF and stroke

本研究將我國35 歲以上人群作為研究對象，結合上海市第一人民醫(yī)院心內科開展的大規(guī)模房顫篩查數(shù)據，并參考了國外開源的篩查數(shù)據進行研究。在篩查成本收集方面，由于房顫篩查干預措施所需各類資源種類多、數(shù)量大，一些地區(qū)信息系統(tǒng)不完善，篩查數(shù)量相對較低，因此，獲得所有類別數(shù)據的收集存在一定的難度，部分指標參數(shù)只能通過估算得到。此外，本文引用的臨床數(shù)據來源于美國心臟協(xié)會、中國國家心血管病中心等，其中房顫治療的費用因篩查手段、藥物選擇以及手術設備的不同有較大差異，為與臨床數(shù)據保持一致，以國內一線城市為參考。參考數(shù)據主要包括各年齡段房顫患病率[14]，將其作為房顫篩查馬爾可夫模型的初始概率，如35～44 歲（0.1%）、45～54 歲（0.69%）、55～64 歲（1.07%）和65～74 歲（1.29%）。房顫篩查相關治療費用參數(shù)及其賦值參考文獻[15-16]。房顫確診后進行治療比例與房顫患者接受不同干預方式比例均為推算，參考上海市某三甲醫(yī)院的基礎數(shù)據進行推算后作為模型各枝干轉移路徑的概率輸入。不同年齡段的腦卒中年發(fā)病及死亡率數(shù)據來自網站和文獻報道[17-18]，以上數(shù)據均作為馬爾可夫模型的參數(shù)輸入。

1.2 衛(wèi)生經濟學評價指標

質量調整生命年（QALYs）是慢性病研究中的常用效果指標，可同時考慮患者存活期的長短和生命質量[19]。通常，完全健康的狀態(tài)以“1”表示，而死亡狀態(tài)以“0”表示，其他狀態(tài)的效用值則介于0 和1 之間，計算公式為

式中：n為模型的模擬周期數(shù)；i為模型中的不同狀態(tài)，i=1,2,3,···,12；U為對應周期和狀態(tài)時的生命質量評分；t表示U為對應周期和狀態(tài)時的生命年；NQALYs為周期中各狀態(tài)的質量調整壽命之和。

此外，衛(wèi)生經濟學評價指標主要由成本效益分析（CBA）、成本效果分析（CEA）及成本效用分析（CUA）3 個方面構成[20]。

本研究對所涉及的指標說明如下：成本C，房顫篩查或院內診斷的相關成本、房顫或抗凝治療的成本以及由于房顫導致卒中而產生的救治成本（房顫篩查未成功診斷或未進行房顫篩查）；效果E，生命的延長、避免因心房顫動導致的卒中及卒中死亡的例數(shù)；效用U，質量調整生命年（NQALYs）的增加；成本-效果比ICER=C/E；成本-效用比ICUR=C/U；增量成本效用比IICUR=(C1-C2)/(U1-U2)。

2 基于房顫篩查管理模型的狀態(tài)模擬

上述模型參數(shù)設置完成后，設計從35 歲開始房顫健康管理，即定期開展房顫篩查并干預，模擬該策略下房顫轉歸的發(fā)展過程。先按照每年篩查1 次的策略進行模擬干預，馬爾可夫模型中的循環(huán)周期設定為1 個月，即 35 歲開始模擬。狀態(tài)的初始概率為0.999（狀態(tài)1 健康）、0.001（狀態(tài)2 房顫），其余8 個狀態(tài)均為0，共模擬分析660個循環(huán)周期，如圖3 所示。在模擬中所用參數(shù)按照上述定義，對所有將要發(fā)生的醫(yī)療費用按3%標準進行貼現(xiàn)，同時在循環(huán)周期采用半周期修正的轉換模擬，使得模型更接近實際。根據各狀態(tài)之間的轉換概率計算出各循環(huán)周期末隊列在各狀態(tài)上的分布情況。

圖3 基于房顫篩查管理模型的各狀態(tài)模擬圖Fig.3 Simulation chart of various states based on AF screening model

對篩查策略進行模擬后，基于房顫篩查管理模型模擬得到各狀態(tài)發(fā)生的概率，如圖3 所示。隨著循環(huán)周期的增加，正常健康狀態(tài)占比下降，房顫與腦卒中的比例趨勢明顯，呈現(xiàn)先逐漸上升再緩慢下降，而死亡狀態(tài)則一直呈現(xiàn)上升趨勢。不同篩查策略下“健康-腦卒中-卒中死亡”的概率如表1 所示。由表1 可知，主動篩查的健康管理策略明顯降低了卒中和卒中死亡率，因房顫引發(fā)的卒中和卒中死亡率均隨著篩查頻次的增加而降低。與不篩查策略相比較，每10 萬人一年篩查1 次的策略可減少534 例卒中病例，減少530 例因卒中死亡病例；一年篩查2 次的策略可減少561 例卒中病例，減少557 例因卒中死亡病例；一年篩查4 次的策略可減少576 例卒中病例，減少572 例因卒中死亡病例；一年篩查6 次的策略可減少581 例卒中病例，減少577 例因卒中死亡病例；一年篩查12 次的策略可減少586 例卒中病例，減少582 例因卒中死亡病例。主動篩查的健康管理策略明顯降低了卒中和卒中死亡概率，篩查頻次越高的策略對降低卒中發(fā)病和卒中死亡更有效。

表1 馬爾可夫隊列模擬疾病狀態(tài)分布Tab.1 Disease state distribution by Markov model simulation

3 基于房顫篩查策略的決策分析

從35 歲開始進行房顫篩查，相較不篩查策略而言，其他篩查策略下累計生命年、卒中發(fā)病及致死人數(shù)，還有增量成本效果比的計算結果如表2所示。由表2 可知，從35 歲開始進行房顫健康管理，與不篩查策略相比較，每10 萬人一年篩查12 次，可減少586 例卒中病例，減少582 例因卒中死亡病例，累計生命年可延長6517.36 年。篩查頻次越高，獲得的累計生命年時間越長，減少的卒中人數(shù)越多，減少的卒中致死人數(shù)也越多。與不篩查策略相比較，每增加1 個質量調整生命年，一年篩查1 次需多投入83 075.95 元，一年篩查2 次需多投入134 711.32 元，一年篩查4 次需多投入238 118.52 元，一年篩查6 次需多投入341 494.32 元，一年篩查12 次需多投入651 632.98 元。根據國家統(tǒng)計局發(fā)布的國民經濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報估算，國內及上海的人均支付意愿值分別為217 341 元和478 155 元，如圖4 所示。結合不同地區(qū)的平均支付意愿值分析，建議從35 歲就開始進行房顫篩查?；趪鴥鹊钠骄Ц兑庠钢?，一年2 次的篩查策略較合適，而基于上海平均支付意愿值，一年6 次的篩查策略較合適。

圖4 不同篩查策略的增量成本效用比Fig.4 Cost effectiveness analysis of different strategies

表2 不同篩查策略的成本效果分析（每10 萬人）Tab.2 Cost effectiveness analysis of each screening strategy（per 100 000 population）

根據不同策略的成本效用分析，從不同地區(qū)的平均支付意愿值來看，房顫篩查策略可隨年齡的增加而組合變化，從某年齡段以后可以提高篩查頻次，因此，通過以下對不同年齡段開展不同篩查頻次的組合來選擇更優(yōu)策略并展開分析。如表3 所示，從國內地區(qū)的平均支付意愿值上限來看，對不同優(yōu)化策略的增量成本效用進行對比，建議國內居民在“35～49 歲之間半年篩查1 次，50～90 歲之間每季度篩查1 次”，該房顫篩查組合策略更優(yōu)。

表3 國內地區(qū)優(yōu)化策略組合選擇的成本效用分析（每10 萬人）Tab.3 Cost utility analysis of optimal strategy combination in China（per 100 000 population）

同樣如表4 所示，從上海地區(qū)的平均支付意愿值上限來看，對不同優(yōu)化策略的增量成本效用進行對比，建議上海居民在“35～59 歲之間隔月篩查1 次，60～90 歲之間每月篩查1 次”，該房顫篩查組合策略更優(yōu)。

表4 上海地區(qū)優(yōu)化策略組合選擇的成本效用分析（每10 萬人）Tab.4 Cost utility analysis of optimal strategy combination in Shanghai（per 100,000 population）

4 敏感性分析

采用單因素靈敏度分析方法對本模型中主要參數(shù)的不確定范圍展開具體分析，運用逐項替代和成本效用比（CUR）比值法。首先選擇上海“35～49 歲之間每半年1 次篩查，50～90 歲之間每季度1 次篩查”這一組合策略，對房顫確診患者治療比例、房顫篩查診斷成功率、新發(fā)房顫率上下適當浮動取整，對人均卒中后住院及醫(yī)藥治療費用、人均每年抗凝治療費用及人均每次房顫篩查費等參數(shù)在允許范圍內增減取值，分析國內和上海地區(qū)篩查策略的成本效用敏感性。

如圖5 所示，各參數(shù)的變化對成本效用的影響總結與分析如下：各優(yōu)化策略成本效用敏感性排前五的參數(shù)分別為：抗凝治療費用、房顫篩查費用、房顫確診患者治療比例、卒中后住院及醫(yī)藥治療費用以及新發(fā)房顫率。其中，抗凝治療費用對于國內平均的成本效用敏感性最強，對于上海的成本效用敏感性居次。同時，抗凝治療是預防房顫引起卒中最好的干預手段之一，因此建議通過一定方式降低新型抗凝藥物的價格，降低房顫整體診療的支出。房顫篩查費用對于上海的成本效用敏感性最強，對于國內的成本效用敏感性居次，房顫篩查費用大部分由遠程問診費用構成，遠程篩查設備成本只占很小一部分，而目前建議選擇的更優(yōu)篩查策略的篩查頻次都在6 個月1 次以上。若能降低遠程問診的費用，在支付意愿值不變的情況下，可進一步提高房顫篩查的頻次，或者提升房顫健康管理服務的質量。與此同時，增加了大量的臨床數(shù)據后，也有助于房顫中心的建設，使得房顫抗凝治療更加規(guī)范化，降低房顫的致殘率及病死率。房顫確診患者治療比例對成本效用比的敏感性僅次于抗凝治療費用與房顫篩查費用，在具備房顫規(guī)范化診療條件的基礎上，可進一步提高對房顫的整體診療水平。卒中后住院及醫(yī)藥治療費也是成本效用比的敏感參數(shù)之一，因此建議使用更具性價比的國產器械產品與治療儀器設備。

圖5 上海地區(qū)篩查策略的成本效用敏感性分析（基值為973.45）Fig.5 Cost utility sensitivity analysis of Shanghai screening strategy (base value is 973.45)

5 結束語

基于決策樹-馬爾可夫模型，模擬房顫-腦卒中-疾病轉歸的自然發(fā)展過程，依據成本效用等指標開展了不同房顫篩查策略的衛(wèi)生經濟學評價。研究結果表明，最優(yōu)的篩查組合策略為國內平均水平在“35～49 歲之間每半年篩查1 次，50～90 歲之間每季度篩查1 次”；而建議上海居民在“35～59 歲之間隔月篩查1 次，60～90 歲之間每月篩查1 次”。通過模型敏感性因素分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療費用、房顫篩查費用、房顫確診患者治療比例、卒中后住院及醫(yī)藥治療費用以及新發(fā)房顫率這5 個因素在具體篩查策略的選擇上起著關鍵性作用。房顫篩查費用對于上海的成本效用敏感性最強，而抗凝治療費用對于國內平均的成本效用敏感性最強。

因此，為了更好地開展針對房顫的健康管理，本文最后也相應給出了房顫篩查策略的優(yōu)化建議，希望可以為上海地區(qū)以及我國整體關于房顫篩查防治的健康管理模式優(yōu)化提供參考，具體建議采取如下措施：a.應降低新型抗凝藥的價格與房顫篩查中遠程問診的費用，提高房顫篩查的頻率；b.建立遠程隨訪流程，進一步提高房顫抗凝率；c.建立高質量房顫專病數(shù)據庫和基于互聯(lián)網技術的醫(yī)患聯(lián)動平臺；d.深化網格化立體式的健康跟蹤管理體系，并加快房顫中心的建設，使得房顫的干預和診治更加規(guī)范化、普惠化與精準化。