王慧 曹麗芳 張雪峰

早產(chǎn)是圍產(chǎn)期新生兒死亡最主要的病因之一。在妊娠24至34周之間，對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女進(jìn)行產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療是改善圍產(chǎn)期結(jié)局的最有效干預(yù)措施之一。在歐洲，胎齡24～34周的早產(chǎn)兒，其母親產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇的使用率高達(dá)90%～93%[1]，而在發(fā)展中國家使用率較低。據(jù)研究報(bào)道，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥距分娩的時(shí)間間隔會(huì)影響早產(chǎn)兒從治療中獲益的可能性，而產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥時(shí)機(jī)的判斷與早產(chǎn)原因有關(guān)[2-3]。目前，中國有關(guān)早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率，以及應(yīng)用時(shí)機(jī)相關(guān)研究較少。本研究的目的是回顧性分析本院妊娠35周以下早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用情況，及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)機(jī)與早產(chǎn)原因的關(guān)系。

資料與方法

1.研究對(duì)象：2016年1月至2020年6月本院分娩的胎齡35周以下的早產(chǎn)兒及其母親作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1)出生胎齡<35周；(2)排除外院轉(zhuǎn)診過來產(chǎn)前地塞米松用藥記錄不詳?shù)幕颊?。共?05名早產(chǎn)兒胎齡在35周以下。排除數(shù)據(jù)記錄不全的，最后共有202名納入研究。該研究通過北京大學(xué)國際醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并豁免知情同意[倫理批號(hào)2021-043(BMR)]。

2.資料收集：從本院電子病歷系統(tǒng)中提取早產(chǎn)兒及其母親的病例資料。內(nèi)容包括母親年齡、產(chǎn)次、妊娠合并癥或并發(fā)癥、早產(chǎn)原因、入院時(shí)胎齡、分娩時(shí)胎齡、分娩方式、分娩時(shí)間、地塞米松的給藥的時(shí)間及劑量。早產(chǎn)原因分為先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)、胎膜早破、母親妊娠合并癥或并發(fā)癥、陰道異常出血、胎兒因素和宮頸機(jī)能不全。胎兒因素包括胎兒生長(zhǎng)受限或胎盤功能不全、胎心監(jiān)護(hù)異常、胎動(dòng)異常、羊水過少等。母親妊娠合并癥包括妊娠高血壓、先兆子癇和子癇、HELLP綜合征、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、心功能不全等。陰道異常出血包括胎盤早剝、前置胎盤伴出血及其他異常出血。

本研究產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥方案是地塞米松每次5 mg，肌肉注射，每12 h 1次，共4次[4]。挽救療程是指應(yīng)用足量地塞米松后在接下來7 d內(nèi)未分娩，孕周仍小于34周，且在7 d內(nèi)仍有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，可再次給予1個(gè)療程產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素[5]。根據(jù)第1劑地塞米松給藥與分娩之間的時(shí)間間隔分為最佳給藥時(shí)機(jī)組(給藥距分娩間隔48 h ～7 d)和次佳給藥時(shí)機(jī)組(給藥距分娩間隔<48 h或>7 d)。如果該母親接受了產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的挽救療程，則根據(jù)挽救療程的應(yīng)用時(shí)間對(duì)時(shí)機(jī)進(jìn)行分類。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量用率/構(gòu)成比(%)表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。對(duì)于連續(xù)變量，使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)正態(tài)性，對(duì)于正態(tài)分布的變量，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。對(duì)于非正態(tài)分布的變量，用中位數(shù)(四分位間距)表示，進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用多因素 Logistic 逐步回歸法分析產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)的影響因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素應(yīng)用情況：在202名<35周的早產(chǎn)兒中，有181名(89.6%，181/202)早產(chǎn)兒母親至少接受了1劑產(chǎn)前地塞米松治療。在胎齡<32周的早產(chǎn)兒母親中，產(chǎn)前地塞米松使用率達(dá)97.0%；在34≤胎齡<35周早產(chǎn)兒母親中，產(chǎn)前地塞米松使用率最低(80.5%，62/77)。共有84名早產(chǎn)兒母親(46.4%，84/181)在最佳給藥時(shí)機(jī)接受產(chǎn)前地塞米松治療；32名(17.7%，32/181)早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前地塞米松給藥至分娩間隔超過7 d后分娩，有資格接受挽救療程的早產(chǎn)兒母親有22名(68.8%，22/32)，但僅有6名(27.3%，6/22)接受了挽救療程。見表1。

表1 不同胎齡早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用情況

2.不同早產(chǎn)原因的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用情況：本院產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用最常見的早產(chǎn)原因?yàn)樘ツぴ缙?37.1%，75/202)，其次是先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)(20.3%，41/202)和母親妊娠并發(fā)癥或合并癥(21.8%，44/202)，在母親妊娠并發(fā)癥或合并癥中最多見的為高血壓相關(guān)疾病(86.4%，38/44)。

產(chǎn)前未用地塞米松最常見的早產(chǎn)原因?yàn)殛幍莱鲅?21.7%，5/23)，其次為先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)(19.5%，8/41)。早產(chǎn)原因?yàn)樘ツぴ缙频脑袐D在最優(yōu)給藥時(shí)機(jī)應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的比例最高(59.2%,42/71)，其次是母親妊娠并發(fā)癥或合并癥(48.8%，20/41)。早產(chǎn)原因?yàn)橄日自绠a(chǎn)臨產(chǎn)和胎兒因素的孕婦產(chǎn)前地塞米松給藥至分娩間隔在<48 h的比例更高(分別為66.7%和63.6%)，多為不完整療程。早產(chǎn)原因?yàn)閷m頸機(jī)能不全的，產(chǎn)前地塞米松給藥至分娩時(shí)間間隔超過7 d的比例最高(57.1%，4/7)。見表2。

表2 不同早產(chǎn)原因的孕婦產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用情況[例(%)]

3.產(chǎn)前地塞米松最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)的影響因素：本研究比較了最佳給藥時(shí)機(jī)組和次佳給藥時(shí)機(jī)組母親及早產(chǎn)兒相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)兩組在早產(chǎn)兒出生胎齡、母親保胎、產(chǎn)次、高血壓疾病和妊娠期糖尿病差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在是否雙胎妊娠及產(chǎn)前地塞米松給藥的早產(chǎn)原因構(gòu)成比上，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 最佳給藥時(shí)機(jī)組和次佳給藥時(shí)機(jī)組母親及早產(chǎn)兒相關(guān)因素分析及早產(chǎn)原因比較

多因素Logistic回歸分析顯示，早產(chǎn)原因?yàn)樘ツぴ缙频脑袐D接受產(chǎn)前地塞米松最佳時(shí)機(jī)的機(jī)會(huì)是非胎膜早破的2.22倍，而雙胎妊娠孕婦接受產(chǎn)前地塞米松最佳時(shí)機(jī)的機(jī)會(huì)僅為單胎妊娠孕婦的0.24倍。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析產(chǎn)前地塞米松最佳給藥時(shí)機(jī)的影響因素

討論

2013年回顧性研究顯示，國內(nèi)胎齡<32周早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率僅為 54.5%，胎齡<37周早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率僅為37.5%[6]。本研究調(diào)查了本院胎齡35周以下早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)89.6%的早產(chǎn)兒母親接受了產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療，胎齡<32周早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率高達(dá)97.0%，達(dá)到了發(fā)達(dá)國家的水平。

產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥時(shí)機(jī)會(huì)影響從治療中獲益的可能性，研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的益處在首次劑量后48 h～7 d最大[5]。但由于早產(chǎn)時(shí)間的難以預(yù)測(cè)，導(dǎo)致許多早產(chǎn)兒母親分娩前不能完成完整的糖皮質(zhì)激素療程或者足療程后7 d內(nèi)未分娩，錯(cuò)過了最佳的給藥時(shí)機(jī)[7]。Ridout等[8]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥至分娩間隔超過7 d時(shí)缺乏益處。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥距分娩間隔超過7 d以上，與新生兒RDS的發(fā)生率增加及住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)[9]。因此，提出了對(duì)于首次產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素治療的 7 d內(nèi)未發(fā)生早產(chǎn)，應(yīng)再次評(píng)估。在接下來的7 d內(nèi)有極高的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)者，可再次重復(fù)應(yīng)用1 個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素，即挽救療程[5]。最新的薈萃分析[10]顯示，使用單次挽救療程會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒產(chǎn)生有益效果，而不會(huì)增加胎兒生長(zhǎng)受限和腦癱的不良風(fēng)險(xiǎn)。在本研究，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)的比例為46.4%，略高于Fr?ndberg等[9]報(bào)道的40.8%。本院產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥至分娩間隔超過7 d的孕婦比例為17.7%，低于上述研究報(bào)道[9]的29%，但他們研究中挽救療程的使用為37.5%，高于本研究的27.3%。值得注意的是，使用挽救療程可以提高產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)。

產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥的時(shí)機(jī)因早產(chǎn)原因而異。先前的研究報(bào)道，胎膜早破的早產(chǎn)兒母親更有可能在最佳給藥時(shí)機(jī)接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用[3,11]。在本研究中，胎膜早破的孕婦在最佳給藥時(shí)機(jī)應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的比例高于其他早產(chǎn)原因，同時(shí)多因素Logistic回歸分析也顯示，胎膜早破是早產(chǎn)兒母親接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳時(shí)機(jī)的有利因素。在本研究中，早產(chǎn)原因?yàn)槟赣H妊娠并發(fā)癥或合并癥的孕婦產(chǎn)前地塞米松最佳給藥時(shí)機(jī)的使用率明顯高于早產(chǎn)原因?yàn)樘阂蛩氐?，這與Adams等[12]的研究一致。本研究中，母親妊娠并發(fā)癥主要為妊娠高血壓相關(guān)疾病。有研究顯示，母親高血壓疾病與產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥的最佳時(shí)機(jī)有關(guān)[11,13]。總之，早產(chǎn)原因?yàn)樘ツぴ缙苹蚰赣H妊娠并發(fā)高血壓疾病更可能獲得產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)，這表明，產(chǎn)科醫(yī)師更擅長(zhǎng)預(yù)測(cè)胎膜早破和高血壓疾病母親的分娩時(shí)機(jī)，這很可能是由于存在針對(duì)兩類患者分娩的具體建議這一事實(shí)，比如胎膜早破可短期內(nèi)誘發(fā)自發(fā)早產(chǎn)，而高血壓疾病因權(quán)衡母兒利益，為保護(hù)母體終止妊娠，引起醫(yī)源性早產(chǎn)[14-15]。Hannah等[3]的研究顯示，早產(chǎn)原因?yàn)橄日自绠a(chǎn)臨產(chǎn)和宮頸機(jī)能不全的孕婦產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥時(shí)機(jī)更可能是次佳時(shí)機(jī)，這與本研究一致。本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸機(jī)能不全和先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)的比例僅為14.3%和27.3%；其中先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前地塞米松多為不完整療程，而宮頸機(jī)能不全的早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素給藥至分娩時(shí)間間隔更容易超過7 d。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠是早產(chǎn)兒母親接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳時(shí)機(jī)的不利因素，這與Rottenstreich等[16]的研究結(jié)果相似。分析原因可能是相對(duì)于單胎妊娠，雙胎妊娠早產(chǎn)分娩時(shí)間的預(yù)測(cè)更加困難，為了改善早產(chǎn)兒結(jié)局，產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的雙胎妊娠在積極采用保胎治療盡量延長(zhǎng)孕周的基礎(chǔ)上，會(huì)同時(shí)給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療，導(dǎo)致給藥距分娩間隔>7 d，錯(cuò)過最佳給藥時(shí)機(jī)。

本研究存在一定的局限性，本文研究結(jié)果與其他研究不一致的原因可能是與這些研究中包括的不同患者群體有關(guān)；另一個(gè)局限性是在單個(gè)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的研究可能會(huì)進(jìn)一步限制結(jié)果對(duì)不同人群的推廣。最后，本研究?jī)H包括妊娠35周之內(nèi)的早產(chǎn)，因此，無法評(píng)估晚期早產(chǎn)兒的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用情況，晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，本院產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用率較高，但由于不同早產(chǎn)原因下分娩時(shí)間預(yù)測(cè)的復(fù)雜性，導(dǎo)致大多數(shù)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)機(jī)是次佳的；早產(chǎn)原因?yàn)樘ツぴ缙坪湍赣H妊娠合并癥或并發(fā)癥的孕婦更可能在最佳給藥時(shí)機(jī)接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療。雙胎妊娠是產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素最佳給藥時(shí)機(jī)的不利因素，應(yīng)提高準(zhǔn)確預(yù)測(cè)早產(chǎn)時(shí)間的能力，優(yōu)化這一群體產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)機(jī)。