黃羽君 朱云曉 袁鯤 王松娟 劉文芬 郝軼

不明位置妊娠(pregnancy of unknown location，PUL)是一個(gè)描述性術(shù)語，在臨床上主要適用于妊娠試驗(yàn)陽性，但經(jīng)陰道超聲檢查子宮內(nèi)外均未發(fā)現(xiàn)妊娠囊者[1]，其發(fā)生率約8%～31%，雖然大多數(shù)PUL孕婦后來被診斷為自然流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)妊娠，但仍有7%～20%患者為異位妊娠[2]，給臨床診治帶來一定困難。臨床中發(fā)現(xiàn)，僅約50%異位妊娠患者同時(shí)存在異位妊娠的典型三聯(lián)征，即腹痛、停經(jīng)與陰道出血[3]，而對(duì)于臨床癥狀不典型的異位妊娠患者，容易發(fā)生誤診、漏診，導(dǎo)致輸卵管破裂、失血性休克及繼發(fā)不孕等嚴(yán)重后果。因此，處理PUL的關(guān)鍵是減少不必要的隨訪，同時(shí)避免誤診有破裂危險(xiǎn)的異位妊娠。本研究旨在探討人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)比值及子宮內(nèi)膜厚度來預(yù)測(cè)PUL妊娠結(jié)局的診斷價(jià)值，從而為指導(dǎo)臨床下一步診療決策提供參考。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究為前瞻性研究，研究對(duì)象為2020年1—12月在本院門診就診的241例PUL者(妊娠4～6周)，年齡17～45歲，平均年齡(28.9±4.7)歲，孕次(2.8±1.4)次，產(chǎn)次(1.2±1.0)次，體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.3±2.9)kg/m2。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)停經(jīng)時(shí)間<6周，尿妊娠試驗(yàn)陽性或血清β-hCG>10 IU/L；(2)孕前月經(jīng)周期規(guī)律(28～34 d)；(3)經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查宮內(nèi)未見妊娠囊；(4)雙附件區(qū)超聲檢查未見明顯可疑異位妊娠包塊。排除標(biāo)準(zhǔn)為(1)超聲顯示有宮內(nèi)妊娠囊的表現(xiàn)；(2)超聲檢查有可疑異位妊娠包塊；(3)超聲顯示宮腔內(nèi)可疑不全流產(chǎn)的組織；(4)孕前月經(jīng)周期不規(guī)律者；(5)人工輔助生殖者。本研究獲得了本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并在檢查前告知孕婦本項(xiàng)檢查的局限性和安全性。

2.超聲檢查：應(yīng)用GE Voluson E8(GE Healthcare，Tiefenbach，Zipf，Austria )彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)陰道超聲探頭，探頭頻率為5～10 MHz。所有研究對(duì)象均在排空膀胱后，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲觀察子宮宮腔內(nèi)有無妊娠囊 、卵黃囊、胚芽和原始心管搏動(dòng)，之后對(duì)雙側(cè)附件區(qū)從各個(gè)不同切面進(jìn)行仔細(xì)掃查，在子宮正中矢狀切面距離宮底1 cm 處測(cè)量子宮內(nèi)膜的厚度。所有研究對(duì)象均隨訪觀察至最后明確妊娠位置或自然流產(chǎn)，記錄妊娠結(jié)局。

3.血清β-hCG水平的測(cè)定：所有研究對(duì)象均抽取靜脈血2 mL，按照說明書操作用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定β-hCG，48 h同法復(fù)測(cè)，計(jì)算血清β-hCG比值(48 h/0 h)。

4.分組及診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)最終隨訪結(jié)果分為宮內(nèi)正常妊娠組、自然流產(chǎn)組和異位妊娠組。(1)宮內(nèi)妊娠。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲可顯示宮內(nèi)妊娠囊、卵黃囊、胎芽或原始心血管搏動(dòng)；(2)自然流產(chǎn)。動(dòng)態(tài)觀察血清β-hCG自然降至正常或陰道排出物經(jīng)病理檢查證實(shí)為絨毛組織；(3)異位妊娠。陰道彩色多普勒超聲檢查持續(xù)未見宮內(nèi)妊娠囊，附件區(qū)或其他部位可見異位妊娠包塊，或經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為絨毛組織。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，研究對(duì)象年齡、BMI、血清β-hCG比值、內(nèi)膜厚度等定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析對(duì)三種妊娠結(jié)局的內(nèi)膜厚度進(jìn)行組間的差異性比較，組間兩兩比較采用LSD法檢驗(yàn)；采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)對(duì)三種妊娠結(jié)局的血清β-hCG比值進(jìn)行組間的差異性比較。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curves,ROC)，確定預(yù)測(cè)各組的截?cái)嘀?并計(jì)算和比較ROC曲線下面積(areas under the ROC curve,AUC)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.三組不同妊娠結(jié)局孕婦一般資料的比較：共有241名孕婦納入本研究，根據(jù)隨訪結(jié)果，其中自然流產(chǎn)(自然流產(chǎn)組)86 例，宮內(nèi)妊娠(宮內(nèi)妊娠組)89例，異位妊娠(異位妊娠組)66例。三組孕婦年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組不同妊娠結(jié)局孕婦一般資料的比較

2.三組不同妊娠結(jié)局孕婦的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宮內(nèi)膜厚度比較:三組不同妊娠結(jié)局孕婦的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宮內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為不同妊娠結(jié)局的血清β-hCG比值有差別；根據(jù)Bonferroni 校正法結(jié)果顯示，三組妊娠結(jié)局的血清β-hCG比值組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且宮內(nèi)妊娠組高于異位妊娠組高于自然流產(chǎn)組。單因素方差分析結(jié)果顯示，不同妊娠結(jié)局的內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為不同妊娠結(jié)局的內(nèi)膜厚度有差別；LSD法檢驗(yàn)結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組和異位妊娠組的內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這兩組分別與宮內(nèi)妊娠組的內(nèi)膜厚度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均低于宮內(nèi)妊娠組的內(nèi)膜厚度。見表2。

表2 三組不同妊娠結(jié)局孕婦的血清β-HCG比值及子宮內(nèi)膜厚度值

3. 三組不同妊娠結(jié)局的ROC 曲線AUC分析：異位妊娠與自然流產(chǎn)比較，血清β-hCG比值約登指數(shù)最大為0.822時(shí)，cut-off值為0.95時(shí)，靈敏度位90.9%，特異度為80.2%，ROC曲線下面積AUC=0.83(95%CI：0.76 ～0.90，P=0.000)；內(nèi)膜厚度約登指數(shù)最大為0.16，cut-off值為5.5時(shí)，靈敏度為100.0%，特異度為16.3%，AUC=0.50(95%CI：0.41～0.59，P=0.987)；內(nèi)膜厚度聯(lián)合血清β-hCG比值約登指數(shù)最大為0.72，靈敏度為89.4%，特異度為82.6%，AUC=0.84(95%CI：0.77～0.91，P=0.000)，見圖1。異位妊娠與宮內(nèi)妊娠比較，血清β-hCG比值約登指數(shù)最大為0.68，cut-off值為1.40，靈敏度為88.8%，特異度為78.8%，AUC=0.87(95%CI：0.81～ 0.93，P=0.000)；內(nèi)膜厚度約登指數(shù)最大為0.57，cut-off值為15.5，靈敏度為57.3%，特異度為100%，AUC=0.86(95%CI：0.81～0.92，P=0.000)；子宮內(nèi)膜厚度聯(lián)合血清β-hCG比值約登指數(shù)最大為0.77，靈敏度為86.5%，特異度為90.9%，AUC=0.94(95%CI：0.90～0.97，P=0.000)，見圖2。

圖1 與自然流產(chǎn)比較，不同指標(biāo)預(yù)測(cè)異位妊娠ROC曲線

圖2 與宮內(nèi)妊娠比較，不同指標(biāo)預(yù)測(cè)異位妊娠的ROC曲線

4.異位妊娠診斷結(jié)果：241例PUL中，最終確診為異位妊娠者66例，發(fā)生率為27.3%。與自然流產(chǎn)比較，當(dāng)血清β-hCG比值為0.95時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值為89.6%，陰性預(yù)測(cè)值為92%，診斷符合率為90.9%；與宮內(nèi)妊娠比較，當(dāng)血清β-hCG比值為1.4時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值為83.9%，陰性預(yù)測(cè)值為84.9%，診斷符合率為78.8%；當(dāng)血清β-hCG比值為1.40聯(lián)合子宮內(nèi)膜厚度<15.5 mm時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值為91.3%，陰性預(yù)測(cè)值為96.5%，診斷符合率95.5%。血清β-hCG比值聯(lián)合子宮內(nèi)膜厚度檢測(cè)的診斷符合率高于單項(xiàng)血清β-hCG比值，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

大多數(shù)PUL的妊娠結(jié)局是宮內(nèi)妊娠(17%～41%)或自然流產(chǎn)(47%～70%)，而不是異位妊娠(8%～16%)[4]。但異位妊娠一旦破裂出血，常引起大出血或失血性休克，是造成早孕期孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率高的主要原因之一。由于擔(dān)心漏診異位妊娠，臨床醫(yī)生可能會(huì)通過超聲、血液檢查和臨床癥狀來評(píng)估PUL。雖然許多被歸類為PUL的婦女可能會(huì)出現(xiàn)下腹痛或陰道出血，比如流產(chǎn)和異位妊娠，但這些癥狀并不是決定PUL高危并發(fā)癥的有用因素。因此，關(guān)于PUL的研究主要集中在評(píng)估方法上，這些方法可用于區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)(如異位妊娠)和低風(fēng)險(xiǎn)(宮內(nèi)妊娠或自然流產(chǎn))類別PUL婦女，目的是使低風(fēng)險(xiǎn)的PUL婦女避免不必要的檢查和干預(yù)，同時(shí)將隨訪集中于高風(fēng)險(xiǎn)患者，減少漏診。

血β-hCG是臨床上最常用的診斷早早孕的指標(biāo)，但大多數(shù)研究顯示，單次血β-hCG水平對(duì)預(yù)測(cè)PUL妊娠結(jié)局通常沒有幫助；此外，也不應(yīng)使用一個(gè)單一的hCG截?cái)嘀禐? 000或1 500 IU/L來決定何時(shí)進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查，因?yàn)榇蠖鄶?shù)異位妊娠的起始β-hCG值在1 000 IU/L以下(中位數(shù)為635 IU/L)[4-5]。β-hCG最早在妊娠約1周時(shí)即可通過血清測(cè)試檢測(cè)出，在正常早孕的情況下，由于孕婦體內(nèi)正常發(fā)育的絨毛能夠產(chǎn)生大量β-hCG，β-hCG水平倍增時(shí)間約為1.4～2.2 d，而自然流產(chǎn)者絨毛組織發(fā)育障礙，β-hCG水平停滯或下降。對(duì)于異位妊娠者，由于滋養(yǎng)絨毛的局部血供不良，其倍增所需的時(shí)間大約需3～8 d[6]。本研究根據(jù)若hCG 48 h的上升幅度<66% ，則有可能預(yù)示異位妊娠和流產(chǎn)這一原則[7]，前瞻性觀察241例PUL孕婦，結(jié)果顯示血清β-hCG(48 h/O h)比值組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且宮內(nèi)妊娠組高于異位妊娠組高于自然流產(chǎn)組。本研究通過血清β-hCG比值建立預(yù)測(cè)異位妊娠的ROC曲線，與宮內(nèi)妊娠比較，顯示AUC為 0.87，血β-hCG比值為1.4時(shí)，其診斷的靈敏度88.8%、特異度78.8%，陽性預(yù)測(cè)值 83.9%，陰性預(yù)測(cè)值84.9%，診斷符合率78.8%。隨著hCG值的升高，診斷EP的敏感性下降[8]。與自然流產(chǎn)比較，顯示AUC為0.83，血清β-hCG比值為0.95時(shí)，其診斷的靈敏度90.9%、特異度80.2%，陽性預(yù)測(cè)值89.6%，陰性預(yù)測(cè)值92%，診斷符合率90.9%。AUC為0.7～0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性，AUC≥0.9有較高準(zhǔn)確性[9]。因此，在AUC中，血清β-hCG比值對(duì)預(yù)測(cè)PUL中異位妊娠具有一定意義，當(dāng)血清β-hCG比值在0.95～1.40之間時(shí)，異位妊娠的可能性大。這與Christodoulou等[10]分析的結(jié)果不太符合，該結(jié)果顯示，當(dāng)血β-hCG比值在0.87～1.66之間時(shí)，患者屬于異位妊娠高危。分析原因?yàn)閔CG水平的升高因初始值不同、種族和臨床因素不同而有差別[11]。

宮內(nèi)正常妊娠時(shí)，由于受到大量hCG的刺激，加上妊娠黃體分泌大量的孕激素滋養(yǎng)層細(xì)胞增生使子宮內(nèi)膜明顯增厚，子宮內(nèi)膜常增厚>15 mm；異位妊娠時(shí)，由于孕卵未正常著床于內(nèi)膜，絨毛組織發(fā)育欠佳，分泌hCG及孕激素較少，內(nèi)膜得不到足量的孕激素滋養(yǎng)而增厚不明顯；對(duì)于宮內(nèi)孕自然流產(chǎn)，絨毛發(fā)育障礙，其分泌絨毛膜促性腺激素也少，孕激素分泌量亦少，因而內(nèi)膜增厚相對(duì)不明顯[12]。在一項(xiàng)對(duì)6 465名接受體外受精的婦女的研究中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度小于9 mm的婦女發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)比內(nèi)膜厚度大于12 mm的婦女高4倍[13]。Reid等[14]認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度數(shù)值越大，宮內(nèi)妊娠的概率越高。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)膜厚度對(duì)鑒別自然流產(chǎn)和異位妊娠無診斷價(jià)值(P>0.05，AUC為0.50，95%CI=0.41～0.59)，但異位妊娠孕婦內(nèi)膜厚度小于宮內(nèi)妊娠正常孕婦，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，AUC為0.86，95%CI=0.81～0.92)。這與國外的Yadav等[3]學(xué)者的研究結(jié)果一致，他們同樣認(rèn)為異位妊娠組與宮內(nèi)妊娠組內(nèi)膜平均厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，AUC為0.74，95%CI=0.65～0.85)，子宮內(nèi)膜厚度小于9.8 mm被確定為異位妊娠的預(yù)測(cè)因子。國內(nèi)的一些學(xué)者認(rèn)為宮內(nèi)妊娠組、 自然流產(chǎn)組、異位妊娠組三組間內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]，血β-hCG比值聯(lián)合內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)異位妊娠準(zhǔn)確性較高，通過內(nèi)膜厚度聯(lián)合血清β-hCG比值建立ROC曲線預(yù)測(cè)異位妊娠顯示AUC為0.89，且當(dāng)內(nèi)膜厚度<8 mm聯(lián)合血清β-hCG比值1.6時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值為91%，陰性預(yù)測(cè)值為95%，診斷符合率達(dá)92.5%。這與本研究一致，通過內(nèi)膜厚度聯(lián)合血清β-hCG比值建立ROC曲線顯示 AUC為0.94(95%CI=0.90～0.97)，結(jié)合內(nèi)膜厚度較單項(xiàng)血清β-hCG比值提高了預(yù)測(cè)異位妊娠的準(zhǔn)確性；當(dāng)血清β-hCG比值1.4聯(lián)合內(nèi)膜厚度<15 mm時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值為91.3%，陰性預(yù)測(cè)值為96.5%，診斷符合率為95.5%； 血清β-hCG比值聯(lián)合內(nèi)膜厚度檢測(cè)的診斷符合率高于單項(xiàng)血清β-hCG比值檢測(cè)(95.5% VS 78.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，血清β-hCG比值在PUL婦女中對(duì)于區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)(宮內(nèi)妊娠和自然流產(chǎn))和高風(fēng)險(xiǎn)(異位妊娠)類別妊娠中具有較好的價(jià)值，聯(lián)合陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度可提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，從而幫助臨床醫(yī)師早期診治異位妊娠。