蘇祥杰 彭勇

[摘要]胰腺癌是一種較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度極高。由于胰腺癌發(fā)病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，確診時(shí)大部分患者已為中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。而針對(duì)中晚期胰腺癌，目前尚缺乏有效的治療方案。要改善胰腺癌的治療現(xiàn)狀，不能僅靠手術(shù)治療，化療、免疫治療及靶向治療同樣重要。近年來(lái)，免疫治療在多種惡性腫瘤的治療中取得重大進(jìn)展，在胰腺癌的治療中也有所突破。本文對(duì)近年來(lái)胰腺癌免疫治療的研究進(jìn)展做一概述，展示胰腺癌免疫治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]胰腺癌;腫瘤微環(huán)境;免疫治療;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;腫瘤疫苗

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.9? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）09-0045-05

Advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer SU? Xiangjie ???PENG? Yong2

1.North Sichuan Medical College， Sichuan， Nanchong 637000， China;2.Department of Hepatobiliary-Pancreatic- Splenic Surgery， the Nanchong Central Hospital， Sichuan， Nanchong 637000， China

[Abstract] Pancreatic cancer is a relatively common tumor of the digestive system with a high degree of malignancy . Due to the? insidious onset of pancreatic? cancer and the lack of effective? early diagnosis means， most patients are already in the middle and late stages when diagnosed， which causes the loss of the best time for surgery . There is a lack of effective treatment schemes for middle - and late -stage pancreatic cancer . Surgery cannot be the only way to improve the treatment status of pancreatic cancer， and the introduction of chem otherapy， immunotherapy and targeted therapy is also important . In recent years， immunotherapy has made significant advances in the treatment of various malignancies and has also made breakthroughs in the treatment of pancreatic cancer . This paper briefly describes and demonstrates the advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer in recent years .

[Key words] Pancreatic cancer; Tumor microenvironment; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor vaccine

胰腺癌位列惡性腫瘤病死率的第七位，全球范圍內(nèi)均呈快速上升趨勢(shì)[1]。在我國(guó)，胰腺癌發(fā)病率位于第九位，病死率位于第六位[2]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示，目前胰腺癌位于常見(jiàn)癌癥致死原因的第四位，五年生存率僅5%[3]。到2030年，胰腺癌或?qū)⑽痪訍盒阅[瘤致死原因的第二位[4]。胰腺癌的早期診斷率低，病死率高，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，對(duì)人類(lèi)健康危害極大。盡管目前手術(shù)仍是根治胰腺癌的唯一手段，但要提高胰腺癌治療的臨床療效，改善患者預(yù)后，很大程度上要依靠全身系統(tǒng)性的治療。但由于現(xiàn)有的系統(tǒng)治療方案臨床療效欠佳，導(dǎo)致中晚期胰腺癌患者預(yù)后較差。然而，得益于對(duì)胰腺腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）特點(diǎn)的進(jìn)一步研究，近年來(lái)胰腺癌的免疫治療不斷取得進(jìn)展，免疫治療也已成為胰腺癌治療的重要研究方向。本研究將對(duì)近年來(lái)胰腺癌免疫治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 TME及胰腺癌免疫治療現(xiàn)況

TME 的概念由Loannides等[5]率先提出，指腫瘤所處的局部代謝環(huán)境，其中包括腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及周?chē)|(zhì)成分。胰腺癌的 TME 主要由腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等構(gòu)成，在胰腺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移方面扮演著重要的角色。癌細(xì)胞與其 TME 的相互作用是胰腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要機(jī)制之一[6]。胰腺癌的基質(zhì)雖然豐富，但缺乏免疫浸潤(rùn)，呈免疫抑制性微環(huán)境[7]，使胰腺癌獲得腫瘤免疫特權(quán)，從而成功進(jìn)行免疫逃逸。由于腫瘤的免疫微環(huán)境、組織學(xué)特性，胰腺癌免疫治療的臨床療效欠佳，就連所向披靡的程序性細(xì)胞死亡-1（programmed death protein-1，PD-1）及配體-1（programmed death-ligand1， PD-L1）抑制劑也難以突破瓶頸。因此，未來(lái)胰腺癌的免疫治療研究方向應(yīng)著重于提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別及殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。目前胰腺癌的免疫治療方案包括過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗。

2胰腺癌的免疫治療策略及進(jìn)展

2.1過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療

過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療技術(shù)是通過(guò)采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增，靶向性殺傷功能增強(qiáng)，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而殺滅血液及組織中的癌細(xì)胞。免疫細(xì)胞治療技術(shù)具有臨床療效好、毒副作用低、無(wú)耐藥性等優(yōu)勢(shì)，是具有較好前景的研究方向之一，以嵌合抗原受體 T （chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞療法為代表。CAR-T 是通過(guò)基因工程技術(shù)為患者自體 T 細(xì)胞植入一種能激活 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體，使其不但能夠精確地識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，且該 T 細(xì)胞具有更強(qiáng)的活化、增殖能力[8]。近年來(lái)， CAR-T 不僅在白血病的治療中發(fā)揮重要作用，其在實(shí)體腫瘤的治療中也取得了較好效果[9]，特別是以間皮素為靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞（meso-CAR-T）在胰腺癌的治療中取得了一定成果。一項(xiàng)來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的臨床試驗(yàn)[10]對(duì)6例胰腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者進(jìn)行連續(xù)3周每周靜脈注射3次 meso-CAR-T 細(xì)胞治療，結(jié)果2例患者的無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.8和5.4個(gè)月，3例患者的總代謝活躍體積（metabolic active volume， MAV）保持穩(wěn)定，1例患者經(jīng)活檢證實(shí)垂體中葉素表達(dá)明顯下降。但該試驗(yàn)病例較少，還需納入更多病例增強(qiáng)可信度。CAR-T 細(xì)胞不受人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原限制[11]，可以直接高效地識(shí)別癌細(xì)胞，且不產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng)。因此，meso-CAR-T 或可成為研究胰腺癌免疫治療的新方法，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤抗原通過(guò)表達(dá)抑制性的配體和受體，抑制 T 細(xì)胞活性，從而避免被免疫細(xì)胞識(shí)別。因此，通過(guò)阻斷或抑制免疫檢查點(diǎn)，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[12]。目前， PD-1、PD-L1以及細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyt-associated? antigen 4，CTLA-4）是研究較為透徹的免疫檢查點(diǎn)。 PD-1/PD-L1抑制劑在多種腫瘤的臨床治療中成效顯著。目前 PD-1抑制劑主要有 Nivolumab（Opdivo）和 Pembrolizumab（Keytruda）[13-14]，PD-L1抑制劑主要有 Atezolizumab、Avelumab 和 Durvalumab 等[15]。但現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，大多數(shù) PD-1/PD-L1單藥治療對(duì)胰腺癌的療效甚微[16]。單藥治療療效欠佳的主要原因可能是胰腺癌 TME 中缺乏 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，若增加 T 細(xì)胞在 TME 中的浸潤(rùn)，或?qū)⒏纳茊嗡幹委煹男Ч．?dāng)然也有例外，Lupinacci等[17]的研究指出，在一些高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）的胰腺癌患者中，PD-1單抗對(duì)腫瘤抗原新表位負(fù)荷高患者的治療是有效的。然而，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[18]報(bào)道了 Pembrolizumab 在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性胰腺癌中的療效，其總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為4個(gè)月和2.1個(gè)月，與在其他腫瘤[19]（如 PFS 為16.5個(gè)月的結(jié)直腸癌）相比，結(jié)果不免令人失望。同樣，單用 CTLA-4抑制劑治療胰腺癌也被證實(shí)效果欠佳[20]?？傊?，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥治療臨床療效欠佳，免疫聯(lián)合治療將是未來(lái)免疫治療的重要研究方向。

2.3腫瘤疫苗

腫瘤疫苗在過(guò)去十多年間取得了巨大進(jìn)展，是實(shí)體腫瘤中研究最為廣泛的免疫治療類(lèi)型之一。腫瘤在發(fā)生發(fā)展時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和識(shí)別能力被削弱，因此腫瘤細(xì)胞可以避免被免疫系統(tǒng)清除。腫瘤疫苗能夠激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而提升免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的能力[21]。因此，腫瘤疫苗應(yīng)特異性地針對(duì)腫瘤的某種相關(guān)抗原，并能促使 T 細(xì)胞活化，同時(shí)能抑制 Treg 細(xì)胞，增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷力，達(dá)到高效的腫瘤清除。腫瘤疫苗可分為細(xì)胞疫苗（包括全腫瘤細(xì)胞疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗）、多肽疫苗和 DNA 疫苗，其中樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells， DCs）疫苗目前被認(rèn)為是最有前景的腫瘤疫苗之一[22]。目前已有 DCs 疫苗“Algenpantucel-L”用于胰腺癌的臨床治療[23]。日本的一項(xiàng)研究[24]對(duì)354例晚期胰腺癌患者進(jìn)行了預(yù)后因素分析，其中255例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)化療并聯(lián)合 DCs 疫苗治療，其平均存活時(shí)間為16.5個(gè)月，這表明對(duì)接受化療的晚期胰腺癌患者聯(lián)合使用 DCs 疫苗的可行性，也證明了腫瘤疫苗是有確切療效的。GVAX 疫苗的作用機(jī)制是通過(guò)胰腺癌細(xì)胞修飾來(lái)刺激抗原呈遞細(xì)胞的抗原攝取和 T 細(xì)胞引發(fā)，以表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[25]將93名患者隨機(jī)分配到 GVAX 加環(huán)磷酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合 CRS-207組，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的 OS 為6.1個(gè)月，而對(duì)照組為3.9個(gè)月。然而，一項(xiàng)Ⅱb 期臨床試驗(yàn)[26]顯示其 OS 并未明顯獲益?？傊?，目前特異性高的融合疫苗是研究的熱點(diǎn)，而存在的主要問(wèn)題是缺乏可預(yù)測(cè)疫苗功效的有效生物標(biāo)志物，所以未來(lái)的研究應(yīng)集中在優(yōu)化目標(biāo)識(shí)別、佐劑的開(kāi)發(fā)以及預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物識(shí)別上，將基因修飾技術(shù)應(yīng)用到 DCs 疫苗的研究中或?qū)⑹俏磥?lái)腫瘤疫苗的研究熱點(diǎn)之一。

2.4免疫聯(lián)合治療

目前胰腺癌的免疫聯(lián)合治療方案仍在探索中。一項(xiàng)名為“戰(zhàn)斗”（COMBAT）的試驗(yàn)[27]，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中測(cè)試了 PD-1抑制劑 Pembrolizumab 和趨化因子受體（CXCR4）抑制劑 BL-8040聯(lián)合用藥的效果。試驗(yàn)第一部分，37名接受其他療法后發(fā)生進(jìn)展的患者，均接受了 Pembrolizumab 和 BL-8040的聯(lián)合治療，疾病控制率及中位總生存期均有明顯提高。而且，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) BL-8040顯著改善了腫瘤免疫微環(huán)境，包括增加 CD8+效應(yīng) T 細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，減少髓樣抑制細(xì)胞，以及減緩 Treg 細(xì)胞的進(jìn)一步減少。另外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將試驗(yàn)藥物作為二線治療的患者獲益更明顯，因此，試驗(yàn)第二部分[28]更聚焦于二線治療。此前接受過(guò)一線化療方案（吉西他濱）治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的22名轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，在 BL-8040+Pembrolizumab 的基礎(chǔ)上，加用伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的三藥化療方案進(jìn)行治療，其客觀緩解率、疾病控制率以及反應(yīng)中位持續(xù)時(shí)間均獲益明顯。這些結(jié)果表明，在晚期胰腺癌患者中，CXCR4抑制劑和 PD-1抑制劑聯(lián)合用藥可以增進(jìn)化療的獲益。這項(xiàng)試驗(yàn)仍在繼續(xù)隨訪，未來(lái)研究將比較 COMBAT 組合療法與其他治療方案，以進(jìn)一步確定 COMBAT 組合療法是否比傳統(tǒng)療法更好。日本金澤大學(xué)的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[29]聯(lián)合應(yīng)用了 PD-1抑制劑與吉西他濱，該研究通過(guò)建立胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型，并將小鼠胰腺癌細(xì)胞移植到具有免疫功能的小鼠中，然后分別單用 PD-1抑制劑、吉西他濱以及組合使用吉西他濱和 PD-1抑制劑治療小鼠，并與未治療的對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示在聯(lián)合治療組的小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中，觀察到 Th1淋巴細(xì)胞和 M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，表明 PD-1抑制劑可通過(guò)提高 Th1型反應(yīng)和 M1型巨噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)抗腫瘤免疫。與單獨(dú)吉西他濱治療相比（中位生存期56天），聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移小鼠的生存期（中位生存期66天）。

除 PD-1抑制劑的聯(lián)合治療外，其他免疫聯(lián)合治療方案也有所成效。吉西他濱聯(lián)用 DCs 疫苗，不但可以增強(qiáng) T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，還可以增強(qiáng)全身化療作用[30];另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將白介素-6（IL-6）聯(lián)合 PD-L1應(yīng)用于小鼠胰腺癌模型，結(jié)果顯示胰腺癌腫瘤生長(zhǎng)被明顯抑制[31];粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子疫苗聯(lián)合 PD-1治療顯著改善了胰腺癌模型小鼠的存活率[32]。但這些治療以及更多正在探索的免疫聯(lián)合治療方案，最終是否能夠突出重圍，仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3小結(jié)

近年來(lái)，免疫治療在多種腫瘤的治療中取得了令人欣慰的進(jìn)展和突破，讓胰腺癌的治療看到了希望。雖然目前胰腺癌的免疫治療尚未取得突破性進(jìn)展，但其潛力巨大，前景可觀。其他的新興技術(shù)如不可逆電穿孔術(shù)（irreversible electroporation，IRE）、高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound， HIFU）等逐漸開(kāi)始被應(yīng)用于胰腺癌的臨床治療[33-34]，未來(lái)免疫治療還可以嘗試與這些新興技術(shù)聯(lián)合。隨著對(duì)胰腺癌分子生物學(xué)及其微環(huán)境特征研究的不斷深入，手術(shù)方式、放化療、免疫及靶向治療等領(lǐng)域的不斷探索進(jìn)步，胰腺癌的精準(zhǔn)治療、個(gè)體化治療、綜合治療的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，胰腺癌患者必定會(huì)迎來(lái)新的曙光。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Freddie Bray BSc， MSc， PhD，et al. Global cancerstatistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence a ndmo rt a l ity w o rldwi de fo r 36 c a nc e rsi n 185 countries[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：398.

[2] Zheng RS，Sun KX，Zhang SW，et al.Report of cancerepidemiology in China， 2015[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2019，41（1）：19-28.

[3] Siegel RL， Miller KD， Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[4] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al. Cancerincidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：E359-E386.

[5] Loannides CG，Loannides MG，O'Brian CA.T ‐ cellrecognition of oncogene products： A new strategy for immunotherapy， 1992[J].Molecular Carcinogenesis，1992，6（2）：77-82.

[6] Makohon-Moore Alvin，Iacobuzio-Donahue ChristineA. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective[J].Nature Reviews Cancer，2016，16（9）：553-565.

[7] Li Botai， Zhu Lili， Lu Chunlai， et al.CircNDUFB2inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizingIGF2BPs and activating anti-tumor immunity[J].Nature Communications，2021，12（1）：295.

[8] Ramos CA， Dotti G. Chimeric antigen receptor （CAR）-engineered lymphocytes for cancer therapy[J].Expert Opin Biol Ther，2011，11（7）：855-873.

[9] Von Scheidt Bianca， Wang Minyu， Oliver AmandaJ，et al.Enterotoxins can support CAR T cells against solid tumors[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2019，116（50）：25229-25235.

[10] Beatty GL， O'Hara MH， Lacey SF， et al.Activity ofMesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against Pancreatic Carcinoma Metastases in a Phase 1 Trial[J].Gastroenterology，2018，155（1）：29-32.

[11] Colleen E. Annesley， Patrick Brown.Novel agents forthe treatment of childhood acute leukemia[J].Therapeutic Advances in Hematology，2015，6（2）：61-79.

[12] Song Yilin， Liu Zejie， Yang Jing， et al.Reserachprogress of immunotherapy for pancreatic carcinoma[J]. Journal of Modern Oncology，2017，25（10）：1651-1655.

[13] Shao N， Wan F，Zhu Y，et al.Conditional Survival inPatients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab[J].Med Sci Monit，2019，25：6518-6522.

[14] Nosaki K， Saka H，Hosomi Y， et al. Safety andefficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer： Pooled analysis from the KEYNOTE-010， KEYNOTE-024， and KEYNOTE-042 studies[J].Lung Cancer，2019，135：188-195.

[15] De Sousa Linhares A，Battin C，Jutz S，et al .Therapeutic PD-L1antibodies are more effective than PD-1 antibodies in blocking PD-1/PD-L1 signaling[J]. Sci Rep，2019，9（1）：11472.

[16] Feng M，Xiong G， Cao Z，et al.PD-1/PD-L1 andimmunotherapy for pancreatic cancer[J].Cancer Lett，2017，407：57-65.

[17] Lupinacci RM，Goloudina A，Buhard O，et al .Prevalence of Microsatellite Instability in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas[J]. Gastroenterology，2018，154（4）：1061-1065.

[18] Sc hi za s D，C haral a mpa ki s N，Kol e C ，e t al .Immunotherapy for pancreatic cancer： A 2020 update[J]. Cancer Treat Rev，2020，86：102016.

[19] André T，Shiu KK，Kim TW，et al.Pembrolizumabin Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer[J].N Engl J Med，2020，383（23）：2207-2218.

[20] Colleen E. Annesley，Patrick Brown.Novel agents forthe treatment of childhood acute leukemia[J].Therapeutic Advances in Hematology，2015，6（2）：61-79.

[21] Avigan D，Vasir B，Gong J，et al .Fusion cellvaccination of patients with metastatic breast and renal cancer induces immunological and clinical responses[J]. Clin Cancer Res，2004，10（14）：4699-4708.

[22] Amedei A，Niccolai E，PriscoD.Pancreatic cancer：role of the immune system in cancer progression and vaccine-based immunotherapy[J].Hum VaccinImmunother，2014，10（11）：3354-3368.

[23] Coveler AL， Rossi GR，Vahanian NN， et al .Algenpantucel -L immunotherapy in pancreatic adenocarcinoma[J].Immunotherapy，2016，8（2）：117-125.

[24] Kobayashi M，Shimodaira S，Nagai K，et al .Prognostic factors related to add-on dendritic cell vaccines on patients with inoperable pancreatic cancer receiving chemotherapy：a multicenter analysis[J].Cancer Immunol Immunother，2014，63（8）：797-806.

[25] Whiting C，Lutz E，Nair N，et al .Phase II，randomized study of GVAX pancreas and CRS-207 immunotherapy in patients with metastatic pancreatic cancer： Clinical update on long term survival and biomarker correlates to overall survival[J].J Clin Oncol，2015，33：261.

[26] Le DT，Picozzi VJ，Ko AH，et al.Results from aPhase IIb，Randomized，Multicenter Study of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults with Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma （ECLIPSE Study）[J].Clin Cancer Res，2019，25：5493-5502.

[27] Bockorny B，Semenisty V，Macarulla T， et al .BL-8040， a CXCR4 antagonist， in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer： the COMBAT trial[J].Nat Med，2020，26（6）：878-885.

[28] Weiss GJ，Blaydorn L，Beck J，et al.Correction to：Phase Ib/II study of gemcitabine， nab-paclitaxel， and pembrolizumab in metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Invest New Drugs，2019，37（4）：797.

[29] Ho Tuyen Thuy Bich，Nasti Alessandro，Seki

Akihiro，et al.Combination of gemcitabine and antiPD-1 antibody enhances the anticancer effect of M1 macrophages and the Th1 response in a murine model of pancreatic cancer liver metastasis[J].Journal for Immunotherapy of Cancer，2020，8（2）：e001367.

[30]Kimura Y，Tsukada J，Tomoda T，et al.Clinicaland immunologic evaluation of dendritic cell-based immunotherapy in combination with gemcitabine and/or S-1 in patients with advanced pancreatic carcinoma[J].Pancreas，2012，41（2）：195-205.

[31]Mace TA，Shakya R，Pitarresi JR，et al.IL-6 and PD-L1 antibody blockade combination therapy reduces tumour progression in murine models of pancreatic cancer[J].Gut，2018，67（2）：320-332.

[32]Soares KC，Rucki AA，Wu AA，et al.PD-1/PDL1 blockade together with vaccine therapy facilitates effector T-cell infiltration into pancreatic tumors[J].J Immunother，2015，38（1）：1-11.

[33]Liu Shaopeng.Clinical application research of Nanoknife ablation in locallyadvanced unresectable pancreatic carcinoma[D].Zhengzhou University，2017：1-32.

[34]He Shenxu，XiongLiulin，Yu Jinsheng，et al.Highintensity focused ultrasound in the treatment of abdominal and pelvic malignant tumors：preliminary result in 140 cases[J].Chinese Journal of General Surgery，2000（8）：31-33.

（收稿日期：2021-11-12）