王先令 周?chē)?guó)強(qiáng) 林琳 金成范 蘇劍東 劉思純

東莞松山湖東華醫(yī)院消化內(nèi)科（廣東東莞523000）

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）是一種存活在胃部的革蘭陰性菌，目前已被視為一種感染性疾?。?］。我國(guó)大多數(shù)地區(qū)人群總體感染率在50%以上，意味著每?jī)蓚€(gè)人中，就有一人感染Hp［1］。Hp感染與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等。2015年，京都胃炎全球共識(shí)報(bào)告指出［2］，除非存在抗衡因素，Hp感染者都應(yīng)給予根除治療。報(bào)告同時(shí)闡述，根除Hp可有效降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在胃黏膜處于非萎縮階段，根除Hp可最大獲益。自第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告發(fā)布以來(lái)［3］，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯(lián)合兩種抗生素和鉍劑組成的四聯(lián)兩周方案作為我國(guó)主要的根除Hp方案。在Hp根除方案中，選擇合適的抑酸藥物發(fā)揮著關(guān)鍵作用，抑酸藥物通過(guò)抑制胃酸、提高胃內(nèi)pH 值，進(jìn)而增強(qiáng)抗菌藥物化學(xué)穩(wěn)定性和抗菌活性，從而達(dá)到根除Hp的效果［4］。

伏諾拉生為一種新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（potassium competitive acid blocker，P-CAB），相對(duì)于PPI 而言，其抑酸作用更強(qiáng)，在未來(lái)可能是PPI的有力替代品［5］。

2016年，日本Hp感染管理指南［6］提出P-CAB類(lèi)藥物伏諾拉生可作為根除Hp的一種治療方案。國(guó)外研究報(bào)道，伏諾拉生與甲硝唑、克拉霉素的三聯(lián)七日療法根除率高達(dá)100%［7］。借鑒國(guó)外研究報(bào)道，提出伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)七日療法根除Hp的臨床研究方案，旨在為伏諾拉生根除Hp提供一種的新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2021年12月在東莞松山湖東華醫(yī)院確診Hp感染患者作為研究對(duì)象。研究方案經(jīng)過(guò)東莞松山湖東華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者經(jīng)13C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查證實(shí)為Hp現(xiàn)癥感染。（2）年齡在14 歲至70 歲之間。（3）既往未接受Hp根除治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近4 周內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物、鉍劑或非甾體抗炎藥，近2 周內(nèi)使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑者或其他抑酸藥物。（2）對(duì)青霉素過(guò)敏。（3）合并嚴(yán)重全身疾病如肝硬化、尿毒癥、心臟病或妊娠期和哺乳期患者。

1.4 終止標(biāo)準(zhǔn) （1）服藥期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不能耐受而終止根除Hp者。（2）研究對(duì)象失訪(fǎng)、中途退出研究或未能遵醫(yī)囑復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)。

1.5 研究方案和樣本量計(jì)算 研究組方案為：伏諾拉生20 mg bid + 阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid，療程7 d。對(duì)照組方案為：雷貝拉唑20 mg bid +阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid+膠體果膠鉍0.15 g bid，療程14 d。預(yù)計(jì)研究組的Hp根除率為97%，對(duì)照組的根除率為85%，設(shè)雙側(cè)α = 0.05，β = 0.2，根據(jù)樣本量計(jì)算公式計(jì)算樣本量：n=，最終計(jì)算可得n=180 例，考慮10%失訪(fǎng)和中途退出研究等情況，最終納入200 例研究對(duì)象。

1.6 分組方法 通過(guò)使用隨機(jī)數(shù)字表的形式將患者分為研究組100 例和對(duì)照組100 例。隨機(jī)數(shù)字共200 個(gè)，為保證兩組病例數(shù)均衡，其中數(shù)字1～100納入研究組，數(shù)字101～200 納入對(duì)照組。

1.7 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的一般資料如性別和年齡，服藥過(guò)程中的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和皮疹，以及兩組患者的Hp根除例數(shù)和費(fèi)用。

1.8 治療藥物 本研究中所使用的藥物情況如下：富馬酸伏諾拉生（沃克，20 mg/片，天津武田藥品有限公 司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20200011）、雷貝拉唑（20 mg/片，晉城海斯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080125）、阿莫西林（阿莫仙，0.5 g/粒，珠海聯(lián)邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003263）、克拉霉素（0.25 g/片，上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073784）、膠體果膠鉍（50 mg/粒，廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059181）。

1.9Hp根除判斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均在停藥至少4周后再次接受13C 尿素呼氣試驗(yàn)，陰性者證實(shí)為Hp已根除。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料采用（）表示。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示。兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方或Fisher 確切檢驗(yàn)。對(duì)Hp根除率進(jìn)行意向性治療（intention to treat，ITT）分析和符合方案集（per protocol，PP）分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 200 例患者中，依從性好并完成隨訪(fǎng)的共有165 例，其中研究組和對(duì)照組分別有18 例和17 例患者失訪(fǎng)和中途退出研究，最終得到研究組樣本82 例，對(duì)照組樣本83 例。其中研究組男35 例，女47 例，平均（37.9±11.5）歲。對(duì)照組男39 例，女44 例，平均（39.1 ±11.0）歲。兩組患者在年齡和性別一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of the two groups of patients

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為6 例，發(fā)生率為7.3%，其中惡心、嘔吐1 例，腹痛1 例，腹瀉4 例，皮疹0 例；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為10 例，發(fā)生率為12.0%，其中惡心、嘔吐1 例，腹痛0 例，腹瀉8 例，皮疹1 例。兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.2 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients 例（%）

2.3 兩組患者Hp根除情況和費(fèi)用比較 研究組Hp根除例數(shù)74例，ITT 分 析Hp根除率為74.0%（74/100）、PP分析Hp根除率為90.2%（74/82）。對(duì)照組Hp根除例數(shù)72 例，ITT 分析Hp根除率為72.0%（72/100）、PP 分析Hp根除率為86.7%（72/83），兩組間ITT分析Hp根除率（χ2=0.101，P=0.750）和PP 分析Hp根除率（χ2=0.495，P=0.482）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。費(fèi)用方面，研究組Hp根除方案總體價(jià)格為367.6 元，相對(duì)于對(duì)照組的594 元更為經(jīng)濟(jì)。

3 討論

Hp于1983年由巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫首次發(fā)現(xiàn)，直至現(xiàn)階段，Hp仍是目前所知能在人胃中生存的唯一微生物種類(lèi)。隨著對(duì)Hp的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)Hp感染與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，已成為威脅人類(lèi)消化道健康的重要危險(xiǎn)因素之一。世界衛(wèi)生組織于1994年將Hp定義為胃癌的Ⅰ類(lèi)致癌因子。在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第二［8］，這與我國(guó)幅員遼闊、人口基數(shù)大、Hp感染率高、地區(qū)差異大和人群知曉率相對(duì)偏低有關(guān)。因此，根除Hp是目前預(yù)防胃癌最重要且可控的危險(xiǎn)因素，已成為多個(gè)國(guó)家的胃癌一級(jí)預(yù)防措施［6，9-11］。

從Hp被發(fā)現(xiàn)至今，關(guān)于Hp感染的治療一直是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)?，F(xiàn)階段，我國(guó)主流的根除Hp方案由PPI 聯(lián)合兩種抗生素和鉍劑組成［3］。其中，最常用的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等。由于現(xiàn)有方案服藥時(shí)間長(zhǎng)、藥品種類(lèi)多，部分患者依從性欠佳，進(jìn)而導(dǎo)致Hp根除效果下降。因此，臨床上迫切需要尋找更為簡(jiǎn)潔有效的Hp根除方案。

2014年，日本學(xué)者研發(fā)出一種新型的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（potassium competitive acid blocker，P-CAB）--伏諾拉生，其機(jī)制為通過(guò)鉀離子競(jìng)爭(zhēng)方式可逆的與細(xì)胞H-K-ATP 酶的半胱氨酸分子形成二硫鍵來(lái)抑制胃酸［12］，相對(duì)于PPI 而言，伏諾拉生具有抑酸作用強(qiáng)和服藥時(shí)間不受限制等優(yōu)點(diǎn)。另外，在代謝方面，伏諾拉生主要通過(guò)CYP3A4/5 代謝［12］，幾乎不受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，因此，其還具備抑酸療效穩(wěn)定、較少和其他藥物產(chǎn)生藥酶競(jìng)爭(zhēng)的特點(diǎn)。

目前，伏諾拉生在我國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療反流性食管炎，但現(xiàn)階段指南或共識(shí)并沒(méi)有推薦其用于根除Hp治療。在2016年日本Hp感染管理指南中［6］，明確了P-CAB 類(lèi)藥物可作為Hp根除的治療方案。國(guó)外一項(xiàng)納入140 例樣本的隨機(jī)對(duì)照研究顯示［13］，與傳統(tǒng)PPI 相比，伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素的三聯(lián)七日療法Hp根除率高達(dá)95.8%。SUE 等研究顯示［7］，伏諾拉生與甲硝唑、克拉霉素的三聯(lián)七日療法根除率高達(dá)100%。國(guó)內(nèi)亦有伏諾拉生根除Hp方面的研究，陳劍［14］指出伏諾拉生（20 mg/次，每天1 次）聯(lián)合阿莫西林（1.0 g/次，每天2 次）二聯(lián)14 d 方案根除Hp有效率為94.34%。在本研究中，研究組方案為伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素的三聯(lián)七日療法，其Hp根除率為90.2%，基本同上述研究一致。另外，本研究中采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)2 周方案的對(duì)照組，其Hp總體根除率為86.7%，同研究組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.495，P=0.482），說(shuō)明研究組根除Hp效果確切，同現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案的根除率相當(dāng)，這和國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究結(jié)果一致［15］。

在不良反應(yīng)方面，由于伏諾拉生在我國(guó)上市不久，在不同地區(qū)和人群之間的發(fā)生率不盡相同。從現(xiàn)有研究來(lái)看，伏諾拉生的藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低［13，16-17］，常見(jiàn)的有腹瀉、味覺(jué)異常，少見(jiàn)的有過(guò)敏和肝損害，絕大部分患者在停藥后上述癥狀便會(huì)消失。短期來(lái)看，該藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合應(yīng)用根除Hp時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。長(zhǎng)期來(lái)看，由于大多數(shù)伏諾拉生相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和研究均在日本完成，我國(guó)尚缺乏大規(guī)模的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此，其長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)情況有待進(jìn)一步探討。在本研究中，研究組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.3%和12.0%，主要不良反應(yīng)為輕微的消化道癥狀，其中對(duì)照組有1 例發(fā)生皮疹，在停藥后可自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種方案在安全性方面相同。

近幾年來(lái)，隨著抗生素的廣泛和不恰當(dāng)使用，Hp耐藥問(wèn)題顯得愈來(lái)愈突出。早在2007年，一項(xiàng)關(guān)于幽門(mén)螺桿菌耐藥的全國(guó)多中心臨床研究顯示［18］，我國(guó)居民對(duì)克拉霉素的耐藥率上升至27.6%。一項(xiàng)研究顯示［19］，在過(guò)去十年里，中國(guó)地區(qū)克拉霉素耐藥率已高達(dá)50%。由于抗生素耐藥率上升，導(dǎo)致有效抑菌濃度相對(duì)降低，已成為Hp 根除失敗的重要原因之一。

日本的一項(xiàng)基于伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素根除Hp的前瞻性研究指出［20］，在克拉霉素敏感組中，Hp根除率為91.6%，而在克拉霉素耐藥組中，其根除率為89.4%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，即使在克拉霉素耐藥的情況下，含伏諾拉生的三聯(lián)方案可以有效根除Hp。本研究中沒(méi)有針對(duì)克拉霉素耐藥情況做進(jìn)一步探究，就對(duì)照組采用的包含克拉霉素的四聯(lián)方案來(lái)看，Hp總體根除率為86.7%，這種根除率是值得接受的。另外，對(duì)照組四聯(lián)方案中使用了鉍劑，而有研究顯示鉍劑可使耐藥菌株的根除率額外的增加30% ～40%［21］，因此，即使研究人群對(duì)克拉霉素有較高的耐藥率，對(duì)照組四聯(lián)方案在Hp整體根除率上并不遜色于含伏諾拉生的研究組方案。

在藥物經(jīng)濟(jì)效益方面，由于研究組中采用伏諾拉生三聯(lián)七日療法，其療程短、藥物種類(lèi)少，同四聯(lián)兩周方案相比，前者方案總體費(fèi)用低于后者。綜上所述，相比標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)兩周Hp根除方案，伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)七日療法根除幽門(mén)螺桿菌效果確切、安全，為治療Hp提供了新的思路和方向，具有較好的應(yīng)用前景。但本研究為單中心研究，其局限性為樣本量偏小、研究設(shè)計(jì)未嚴(yán)格采取盲法，因此，在未來(lái)仍需要開(kāi)展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。