李琦 張浩 孫淑媚 徐志紅

[摘要]妊娠期常由于生理性或病理性原因出現(xiàn)血脂升高，其既可能是人體在妊娠期的生理性保護(hù)性反應(yīng)，也有可能與特殊時(shí)期的生活習(xí)慣包括飲食和運(yùn)動(dòng)等因素相關(guān)。然而，隨著妊娠血脂的升高，除了會(huì)增加孕婦自身血管粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)外，妊娠期并發(fā)癥及不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，包括妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、子癇前期、早產(chǎn)、巨大兒、妊娠期胰腺炎等，嚴(yán)重時(shí)甚至危及產(chǎn)婦的生命和胎兒的安全。因此，近年來(lái)妊娠血脂代謝異常越來(lái)越受到重視，但由于研究數(shù)據(jù)及證據(jù)的不足，目前妊娠血脂尚無(wú)統(tǒng)一的正常參考范圍，與相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明確的界定標(biāo)準(zhǔn)（目前仍按正常成人血脂標(biāo)準(zhǔn)）。本文對(duì)妊娠期血脂變化與妊娠期不良事件的關(guān)系，以及胎兒臍血血脂對(duì)胎兒出生時(shí)體重的影響做一綜述。

[關(guān)鍵詞]妊娠期;血脂;妊娠期不良事件;臍血血脂;胎兒體重

[中圖分類號(hào)] R714.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0047-05

Analysis of the correlation between the changes of blood lipid during pregnancy and adverse events during pregnancy

LIQiZHANGHaoSUNShumeiXUZhihong

School of Medicine and Life Sciences， Chengdu University ofTraditional Chinese Medicine， Sichuan， Chengdu 611100，China

[Abstract] During pregnancy， hyperlipidemia often occurs due to physiological or pathological reasons. It may be a physiological protective reaction of the human body during pregnancy， or it may be related to the living habits in a special period， including diet and exercise. However， with the increase of blood lipid in pregnancy， in addition to increasing the risk of atherosclerosis in pregnant women， the risk of complications and adverse events during pregnancy also increases， including gestational diabetes mellitus， hypertensive disorder during pregnancy， cholestasis syndrome during pregnancy， preeclampsia， premature delivery， macrosomia， pancreatitis during pregnancy， and even endanger the life of the pregnant woman and the safety of the fetus in severe cases. Therefore， abnormal pregnancy dyslipidemia has attracted more and more attention in recent years. However， due to the lack of research data and evidence， there is no unified normal reference range of pregnancy lipid and no clear definition standard for the risk of related adverse events （currently it is still according to the normal adult lipid standards）. The analysis of the correlation between the changes of blood lipid during pregnancy and adverse events during pregnancy and the impacts of blood lipids in fetal umbilical cord blood on fetal birth weight were reviewed in this paper.

[Key words] Pregnancy; Blood lipid; Adverse events during pregnancy; Cord blood lipid; Fetal weight

在妊娠期期間，母體內(nèi)的代謝變化可能會(huì)增加患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。由于母體腸道對(duì)脂肪吸收能力增加、激素敏感的脂肪酶活性升高等原因?qū)е氯焉锲谘硇陨?，因此妊娠期血脂波?dòng)與非妊娠狀態(tài)截然不同。但是，以往妊娠期的血脂異常并未引起重視[2]。既往的研究表明妊娠期血脂譜主要表現(xiàn)為三酰甘油（triglycerides， TG）、總膽固醇（totalcholesterol， TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low densitylipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）均升高。且在妊娠早、中、晚期，以上指標(biāo)升高的程度在各項(xiàng)研究中有所不同，在產(chǎn)后會(huì)逐漸恢復(fù)至產(chǎn)前水平。何延德等[3]對(duì)92例健康孕婦與156例非妊娠婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期血脂譜 TG、TC、LDL-C、 HDL-C 均升高，不同孕期之間的血脂水平也存在差異。張曉波[4]研究發(fā)現(xiàn)，為減少妊娠期不良事件的發(fā)生，對(duì)妊娠期孕婦血脂檢驗(yàn)的應(yīng)用是非常有價(jià)值的。同時(shí)，也可以檢測(cè)胎兒臍帶血血脂水平，分析胎兒臍血血脂與母體血脂、胎兒出生時(shí)體重的關(guān)系。

1血脂特點(diǎn)

1.1基本概念

血脂廣泛存在于人體中，其中 TG 和膽固醇為主要成分。由于 TC 和 TG 水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，因此這兩項(xiàng)指標(biāo)成為血脂測(cè)定的重點(diǎn)項(xiàng)目。也有研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）和 TG 水平也對(duì)心血管疾病的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用[5]。

1.2高脂血癥

高脂血癥是一種全身性疾病，大量研究表明，高脂血癥是心血管疾病的高危因素。此外，高脂血癥也是高血壓、糖耐量異常、糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重高脂血癥，定義為 TG>1000 ng/ml，發(fā)生在妊娠期是病理性的[6]。

2妊娠期血脂變化特點(diǎn)

在妊娠期這個(gè)特殊的生理時(shí)期，為了維持妊娠的正常進(jìn)行、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)后哺乳等特需要求，孕婦需要在妊娠期儲(chǔ)備足夠的能量，正常妊娠期也可存在高脂狀態(tài)。多項(xiàng)研究提示，妊娠期血漿 TG 與 TC 從孕9～ 13周開(kāi)始逐漸上升，31～36周達(dá)高峰，并維持至分娩，產(chǎn)后24 h 內(nèi)明顯下降，產(chǎn)后6周后逐漸恢復(fù)至孕前水平[7]。而孕期孕激素、雌激素和乳原水平的升高推動(dòng)了 TG 和 TC 水平的升高[8]。

HDL-C 與 LDL-C 分別為血管保護(hù)因子、致動(dòng)脈粥樣硬化因子，在正常妊娠時(shí)，兩者同時(shí)升高，但是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子比值 LDL-C/HDL-C 并無(wú)明顯變化。為了維持穩(wěn)態(tài)，避免血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，其比值需與 TG、TC 的升高保持一定的均衡關(guān)系[9]。但血脂過(guò)高，則會(huì)引起妊娠期的基礎(chǔ)代謝紊亂。除增加孕婦自身血管粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)外，妊娠期并發(fā)癥及不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。包括妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus， GDM）、妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder of pregnancy， HDP）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、子癇前期、早產(chǎn)、巨大兒、妊娠期胰腺炎等，嚴(yán)重時(shí)甚至危及產(chǎn)婦的生命和胎兒的安全[10]。

3血脂與妊娠期不良事件

3.1血脂與HDP

HDP 在妊娠期的發(fā)生率為5%～12%。目前，可分為子癇前期、子癇，以及高血壓并發(fā)子癇前期和妊娠合并高血壓[10]，嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一。其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。

子癇前期是一種多因素、多機(jī)制及多通路致病的疾病[11]，無(wú)法以“一元論”來(lái)解釋，這就是子癇前期病因的異質(zhì)性。先兆子癇是一種妊娠障礙，常發(fā)生在肥胖婦女，可能是由于亞臨床炎癥狀態(tài)，損害早期胎盤(pán)及其血液供應(yīng)的發(fā)展[12]。臨床研究表明，免疫功能調(diào)節(jié)異常、炎癥等因素也可誘發(fā) HDP[13]。妊娠期高血壓的基本病理生理變化是全身小血管痙攣和內(nèi)皮損傷，而造成這種血管功能異常的原因?yàn)檠趸瘧?yīng)激反應(yīng)。

子癇前期，動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子比值 LDL-C/ HDL-C 升高，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。妊娠期間測(cè)定的 TC、TG、非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）和 HDL-C 水平與子癇前期的發(fā)生顯著相關(guān)[14]。

有研究顯示，妊娠期高血壓孕婦孕中、晚期的 TG 水平明顯升高，而 TC、HDL 水平明顯降低[4]。 non-HDL-C 是妊娠期高血壓及子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)其水平>4.98時(shí)有預(yù)警作用，可以提前干預(yù)妊娠期高血壓的發(fā)生[16]。

孕婦的心血管系統(tǒng)在妊娠期有著特殊變化，使其處于高凝狀態(tài)，心血管系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)有明顯改變，可能導(dǎo)致妊娠期高血壓[17]。渠慎成[18]發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè) HDP 的重要指標(biāo)是 TG、TC、HDL-C、LDL-C，而判斷其程度的重要指標(biāo)是 TG。提示孕中、晚期較高的 TG 值對(duì) HDP 的發(fā)生和惡化有預(yù)測(cè)作用[19]。

3.2血脂與GDM

GDM 是指妊娠期間出現(xiàn)血糖異常，且孕前無(wú)糖尿病[20]。GDM 會(huì)增加妊娠風(fēng)險(xiǎn)，如流產(chǎn)等[21]。在正常妊娠中，胰腺 B 細(xì)胞增生是由人胎盤(pán)催乳素和催乳素的刺激引起的，導(dǎo)致胰島素水平升高。胎盤(pán)分泌的糖尿病相關(guān)激素，如生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、胎盤(pán)催乳素、腫瘤壞死因子和孕酮，會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗增加。盡管胰腺 B 細(xì)胞增生，但仍無(wú)法克服妊娠的胰島素抵抗，從而導(dǎo)致 GDM。同時(shí)會(huì)反過(guò)來(lái)增加產(chǎn)婦和新生兒的風(fēng)險(xiǎn)，包括子癇前期、巨大兒等[22]。因此，在妊娠期24～28周，對(duì)于無(wú)明確孕前糖尿病及 GDM 的孕婦，需常規(guī)行 OGTT 試驗(yàn)（正常值為空腹、服糖后1 h、服糖后2 h 血糖分別為<5.1、10.5、8.5 mmol/L，當(dāng)其中有一項(xiàng)及其以上的血糖值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，則可診斷為 GDM）。

蘭雪麗等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦在妊娠早期的血脂變化中，TC、TG、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）均升高，而 HDL 水平降低，其中 HDL 水平高低與 GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。研究顯示， TG、LDL、載脂蛋白 B（APOB）在患有 GDM 孕婦的孕中、晚期水平明顯增高[24]。GDM 孕婦在孕晚期的血脂異常與分娩密切相關(guān)，容易發(fā)生早產(chǎn)、巨大兒等不良妊娠結(jié)局[25]。

通?？梢酝ㄟ^(guò)生活方式來(lái)控制妊娠期的血糖，而生活方式中最重要、最基本的因素是飲食行為和體力活動(dòng)[26]。總之，優(yōu)化 GDM 的診斷和治療可能是預(yù)防后代不良代謝健康結(jié)果的重要策略[27]。

3.3血脂與ICP

ICP 是妊娠期特有的肝內(nèi)疾病，在分娩后迅速消退，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢和血清總膽汁酸升高[28]。 ICP 對(duì)孕婦是一種良性疾病，但對(duì)圍產(chǎn)兒可能造成嚴(yán)重的不良影響。ICP 的病因較為復(fù)雜，可能與遺傳易感女性的生殖激素的膽汁淤積作用有關(guān)[29]。

張宏等[30]研究選取106例 ICP 患者為研究對(duì)象（設(shè)為研究組），并同期選擇60例健康妊娠期孕婦設(shè)為對(duì)照組，對(duì)組間血脂水平進(jìn)行比較，研究組 TG、LDL 水平均較對(duì)照組高，HDL 水平低于對(duì)照組，提示 ICP 患者血脂水平與健康孕婦相比有顯著差異。同正常妊娠期孕婦相比較，ICP 患者的 TG 水平明顯升高[31]。有研究發(fā)現(xiàn)血清生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）與 GDM 的嚴(yán)重程度有關(guān)，也可作為其預(yù)測(cè)因子[32]。同時(shí)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)鳶尾素能夠調(diào)節(jié)血脂和血糖水平，因此， ICP 患者體內(nèi)的鳶尾素水平低于正常妊娠期婦女[33]。目前的研究表明，采用魚(yú)油（omega-3）補(bǔ)充劑治療6周可上調(diào) GDM 女性外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）的表達(dá)，下調(diào) LDL 的表達(dá)[34]。

3.4血脂與妊娠不良結(jié)局

吳菲菲等[35]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期血脂的異常程度與妊娠期不良事件有密切關(guān)系。尤其是在孕中期，血脂譜中異常的指標(biāo)數(shù)越多，發(fā)生妊娠期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)越大。有研究表明，在死產(chǎn)的婦女中，患2型糖尿病和高血壓孕婦的發(fā)病率更高[36]。

3.5血脂與胎兒體重

3.5.1母體血脂與胎兒體重有研究表明孕期較高的血脂水平可導(dǎo)致巨大兒等情況，其中 TG 水平與胎兒出生體重成正相關(guān)[37]。因此，孕婦妊娠期監(jiān)管好血脂，是預(yù)防巨大兒的關(guān)鍵。

3.5.2臍血血脂與胎兒體重妊娠過(guò)程中脂質(zhì)代謝的變化在胎兒脂肪量的發(fā)展和隨后的生長(zhǎng)中也起著關(guān)鍵作用[38]。有研究表明，脂質(zhì)代謝失調(diào)在妊娠并發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）方面起著至關(guān)重要的作用[39]。有學(xué)者去評(píng)估低出生體重新生兒的胎兒臍帶血血脂水平，但數(shù)據(jù)不一致[40]。小于胎齡兒（SGA）和生長(zhǎng)受限的胎兒脂質(zhì)顯著增加，這反應(yīng)具有營(yíng)養(yǎng)不良類似的代謝反應(yīng)[41]。

綜上所述，妊娠期高脂血癥與妊娠期不良事件有相關(guān)性，孕期高脂血癥容易誘發(fā)妊娠期高血壓、GDM、ICP、巨大兒（妊娠期 TG 是預(yù)測(cè)巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最佳參數(shù)，并與產(chǎn)后代謝風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[42]）、早產(chǎn)等，帶來(lái)不良妊娠結(jié)局[43]。與此同時(shí)，臍帶血血脂水平與胎兒出生體重也存在一定相關(guān)性。因此，探討妊娠期血脂變化與相關(guān)妊娠期不良事件的關(guān)系，以及胎兒臍帶血血脂水平與胎兒出生體重的關(guān)系是管理好妊娠期代謝性指標(biāo)、減少相關(guān)不良事件發(fā)生的重要組成部分，值得進(jìn)一步深入探究。

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（收稿日期：2021-10-18）