李小琴，余廣蘭 (宜賓市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

缺血性腦卒中是一種常見的腦血管病。研究報(bào)道，免疫應(yīng)答/炎性反應(yīng)在缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1]。免疫應(yīng)答/炎性反應(yīng)可通過釋放大量炎性介質(zhì)和神經(jīng)損害性細(xì)胞因子加重缺血部位的損傷，同時(shí)通過清除壞死細(xì)胞和物質(zhì)，釋放神經(jīng)保護(hù)性因子，減輕對(duì)神經(jīng)元的損害[2]。此外，4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶溶栓治療后，炎性反應(yīng)可促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化、血管源性水腫及再灌注損傷加重[3]。因此抑制免疫炎性反應(yīng)是有效治療急性缺血性腦卒中重要措施之一。芬戈莫德作為鞘氨醇類似物，作用于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細(xì)胞表面的S1P受體結(jié)合，改變淋巴細(xì)胞遷移，阻止其進(jìn)入周圍循環(huán)，促使其進(jìn)入淋巴組織，防止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)免疫抑制的效果[4]。目前國內(nèi)關(guān)于芬戈莫德治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性的報(bào)道較少。本研究探討芬戈莫德對(duì)急性缺血性腦卒中患者炎性反應(yīng)、神經(jīng)功能及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年10月～2020年5月宜賓市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的156例急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性卒中診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他腦部缺血性疾病者；存在MRI檢查禁忌患者；既往有心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯病史者；頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者；椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)梗死患者；近3個(gè)月接受手術(shù)治療的患者；凝血功能障礙患者；存在嚴(yán)重吞咽困難，不能耐受芬戈莫德口治療的患者；患者家屬拒絕簽署知情同意書。156例急性缺血性腦卒中患者中男88例，女68例；年齡51～67歲，平均(59.37±2.79)歲；發(fā)病時(shí)間1.75～3.85 h，平均(3.28±0.41) h。按隨機(jī)數(shù)字表法將156例急性缺血性腦卒中患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各78例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2研究方法：入院后兩組均接受常規(guī)血管擴(kuò)張藥物、抗凝劑及維生素等治療，及時(shí)控制基礎(chǔ)病癥，進(jìn)行降壓、降糖、強(qiáng)心等處理，同時(shí)予以阿替普酶靜脈溶栓治療(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：S20160055)，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，首先以總劑量10%靜脈推注，剩余劑量以0.9%NaCl溶液100 ml稀釋后靜脈滴注，60 min內(nèi)完成。試驗(yàn)組在綜合治療基礎(chǔ)上予以芬戈莫德治療(美國Cayman公司，批號(hào)：H20190044)，劑量0.5 mg/d，于溶栓前口服，連續(xù)服用3 d。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組治療前后血清炎性因子指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-8]、神經(jīng)功能指標(biāo)[美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)]及預(yù)后指標(biāo)[改良的Rankin量表(mRS)評(píng)分]；比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后兩組炎性因子比較：治療前，兩組血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平低于治療前，試驗(yàn)組血清低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組炎性因子水平比較

2.2治療前后兩組神經(jīng)細(xì)胞因子比較：治療前，兩組血清BDNF、NGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清BDNF、NGF水平高于治療前(P<0.05)；試驗(yàn)組血清BDNF、NGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組神經(jīng)細(xì)胞因子比較

2.3治療前后兩組神經(jīng)功能及mRS評(píng)分比較：治療前，兩組NIHSS、mRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS、mRS評(píng)分低于治療前(P<0.05)；試驗(yàn)組NIHSS、mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組NIHSS、mRS評(píng)分比較分，n=78)

2.4兩組不良反應(yīng)比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)，n=78]

3 討論

急性缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，是因腦供血不足或障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損[6-7]。急性缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘率的特點(diǎn)，對(duì)患者健康及生命造成嚴(yán)重威脅，也給患者家庭帶來沉重的生活經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。急性缺血性腦卒中后能否予以有效的治療將直接影響患者的預(yù)后。研究報(bào)道，免疫炎性反應(yīng)是急性缺血性腦卒中病程進(jìn)展的關(guān)鍵因素[9-10]。在卒中發(fā)生初期，缺血中心區(qū)的壞死組織產(chǎn)生大量活性氧觸發(fā)炎性反應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活，從而生成大量的黏附分子及多種細(xì)胞因子[11]。趨化因子促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入梗死灶邊界及半影帶[12]。黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞黏附，使微血管淤血，局部腦組織灌注不良，從而加重腦損傷[13]。炎性反應(yīng)系統(tǒng)激活后，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血部位誘發(fā)炎性反應(yīng)，血腦屏障破壞加重，造成出血轉(zhuǎn)化、梗死灶擴(kuò)大及血管源性水腫等[14]。此外，4.5 h內(nèi)予以阿替普酶溶栓治療后，炎性反應(yīng)可促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化、血管源性水腫及再灌注損傷的加重，抵消溶栓治療所帶來的益處，甚至?xí)拱Y狀加重[15]。因此如何有效抑制急性缺血性腦卒中患者的免疫炎性反應(yīng)是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師亟待解決的重要課題。

芬戈莫德是由冬蟲夏草的提取物多球殼菌素經(jīng)化學(xué)修飾改造而成的新型免疫抑制劑，對(duì)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用[16]。芬戈莫德為鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類似物，主要由羥甲基能被鞘氨醇激酶-2進(jìn)行磷酸化，磷酸化的芬戈莫德與鞘氨醇-1-磷酸(S1P1)受體結(jié)合發(fā)揮作用，防止淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[17-18]。芬戈莫德可作用于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞，可加速組織修復(fù)，對(duì)腦缺血和脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在治療價(jià)值[19]。本研究顯示，芬戈莫德治療急性缺血性腦卒中可較好地抑制其炎性反應(yīng)。分析其原因可能是芬戈莫德可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，吞噬中性粒細(xì)胞，減少細(xì)胞毒性物質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活及分化，從而對(duì)缺血中心區(qū)的壞死組織和細(xì)胞進(jìn)行有效清除，起到抗凋亡及抗炎作用[20]。本研究提示，芬戈莫德可提高急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)因子和營(yíng)養(yǎng)因子水平。分析其原因可能為，神經(jīng)細(xì)胞表面的S1P1受體部位有較好的神經(jīng)再生能力，芬戈莫德作用于S1P1受體，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生及神經(jīng)干細(xì)胞向損傷區(qū)域遷延[21-22]。芬戈莫德與S1P1受體結(jié)合可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞有絲分裂及防止少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，芬戈莫德治療急性缺血性腦卒中可改善患者神經(jīng)功能和預(yù)后。分析其原因可能與芬戈莫德可有效減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡及抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。芬戈莫德治療急性缺血性腦卒中不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，對(duì)急性缺血性腦卒中患者予以芬戈莫德治療可有效地抑制炎性反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減小神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后，且安全性高。