劉雪芳，夏碧文，邱友燕，李素燕，熊靜妮，曾煉坤，陳彩青 (廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 511300)

2型糖尿病是常見(jiàn)的一種慢性疾病，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化，2型糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，患者出現(xiàn)糖類、蛋白質(zhì)類及脂類代謝紊亂，其主要發(fā)病機(jī)制是胰島β細(xì)胞功能低下，胰島素敏感性減弱[1-2]。研究表明，胰島素強(qiáng)化治療可以有效解除高糖毒性，改善胰島β細(xì)胞功能，對(duì)延緩糖尿病發(fā)展及穩(wěn)定病情作用突出，但對(duì)于其治療療程與影響糖尿病病程進(jìn)展和病情長(zhǎng)期緩解間的關(guān)系尚不明確[3]。本研究旨在探討不同胰島素強(qiáng)化治療療程對(duì)初診2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能、氧化應(yīng)激及臨床緩解的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2018年1月～2020年1月期間收治的初診2型糖尿病患者84例為研究對(duì)象，前瞻性試驗(yàn)隨機(jī)抽取平均分組，按照胰島素強(qiáng)化治療療程分成短程組(15 d)和長(zhǎng)程組(60 d)，各42例。短程組男23例，女19例，年齡40～60歲，平均(56.7±1.1)歲，病程1～10個(gè)月，平均(4.5±0.5)個(gè)月；長(zhǎng)程組男24例，女18例，年齡41～60歲，平均(55.9±1.2)歲，病程1～10個(gè)月，平均(4.4±0.6)個(gè)月。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②初次診斷為2型糖尿病；③空腹血糖(FPG)≥10 mol/L；④未接受過(guò)胰島素和降糖類藥物治療；⑤對(duì)本次試驗(yàn)知情同意，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性糖尿病；②合并低血糖昏迷、糖尿病急性并發(fā)癥、頻發(fā)低血糖；③合并自身免疫性疾??；④合并嚴(yán)重心肝腎功能不全；⑤有手術(shù)、外傷等應(yīng)激反應(yīng)；⑥合并精神疾??；⑦對(duì)本次試驗(yàn)藥物禁忌證或不能耐受治療終止者；⑧妊娠期及哺乳期婦女。

1.3治療方法：所有患者首先均采取三餐前15 min皮下注射速效胰島素類似物(優(yōu)泌樂(lè)，禮來(lái)蘇州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100005)，睡前(21∶30)皮下注射長(zhǎng)效胰島素[甘精胰島素注射液，賽諾菲安萬(wàn)特(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052]，初始胰島素給藥總劑量按照0.5 U×體重(kg)計(jì)算，應(yīng)用強(qiáng)生血糖儀對(duì)每日三餐餐前、餐后2 h及睡前血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素用量，直至調(diào)節(jié)血糖至空腹血糖(FPG)在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)在6.0～7.8 mmol/L，睡前血糖在4.0～7.8 mmol/L，將降糖方案調(diào)整為優(yōu)泌樂(lè)25三餐餐前皮下注射，出院后維持治療至療程結(jié)束，院外治療期間每3天測(cè)量1次血糖，包括早餐前、三餐后2 h、睡前共5次血糖，與責(zé)任醫(yī)生保持聯(lián)系，遵醫(yī)囑維持治療。治療期間，聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200023371)基礎(chǔ)用藥治療，0.25～0.5 g次，2次/d。按照胰島素強(qiáng)化治療療程分成短程組(15 d)和長(zhǎng)程組(60 d)，療程結(jié)束后停用胰島素與二甲雙胍治療，48 h后復(fù)查血糖、胰島細(xì)胞功能、氧化應(yīng)激等指標(biāo)。

1.4觀察指標(biāo)：①血糖和胰島β細(xì)胞功能：分別在治療前和治療療程結(jié)束后，采集患者清晨空腹靜脈血樣本5 ml，以1 500 r/min分離出上層血清，應(yīng)用日立7180型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、2 hPG水平，以高效液相色譜分析法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；以放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；行饅頭餐-C肽-胰島素釋放試驗(yàn)，分別在0 min、30 min、60 min、120 min、180 min測(cè)定血糖(PG)、C肽(C-P)、胰島素(INS)，計(jì)算C肽曲線下面積(AUCc-p)=0.5×FC-P+C-P30+C-P60+C-P120+0.5×C-P180；計(jì)算30 min胰島素增殖與血糖增殖的比值(ΔI30/ΔG30)=(INS30-FINS)/(PG30-FPG)[5]。②氧化應(yīng)激:應(yīng)用長(zhǎng)沙市鵬瑞生物科技有限公司的超氧化物歧化酶測(cè)定試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒上無(wú)菌操作規(guī)范執(zhí)行，以鄰苯三酚自氧化法檢測(cè)血清中還原型谷胱甘肽(RGSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、血漿丙二醛(MDA)水平。③臨床緩解:兩組患者胰島素治療療程結(jié)束后，保持隨訪監(jiān)測(cè)患者用藥及病情，停用胰島素和降糖類藥物，半個(gè)月內(nèi)若出現(xiàn)>3次2 hPG≥11.1mmol/L，則立即恢復(fù)口服降糖藥物治療，將停用胰島素治療后單純控制飲食、運(yùn)動(dòng)治療能維持血糖達(dá)標(biāo)<1個(gè)月，定義為非緩解；1個(gè)月～1年內(nèi)單純控制飲食、運(yùn)動(dòng)治療能維持血糖達(dá)標(biāo)，定義為短期緩解；≥1年單純控制飲食、運(yùn)動(dòng)治療能維持血糖達(dá)標(biāo)，定義為長(zhǎng)期緩解[5]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者血糖和胰島β細(xì)胞功能比較：兩組患者治療前FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、AUCc-p、FINS、ΔI30/ΔG30比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR與治療前相比均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，AUCc-p、FINS、ΔI30/ΔG30與治療前相比均顯著升高，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；長(zhǎng)程組治療后FPG、2 hPG、HbA1c%顯著低于短程組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ΔI30/ΔG30顯著高于短程組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后HOMA-IR、AUCc-p、FINS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖和胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)變化比較

2.2兩組氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較：兩組患者治療前RGSH、SOD、MDA進(jìn)行比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后RGSH、SOD與治療前相比均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MDA與治療前相比均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；長(zhǎng)程組治療后SOD顯著高于短程組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MDA顯著低于短程組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后RGSH進(jìn)行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較

2.3兩組臨床緩解率比較：兩組患者治療后的短期緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；長(zhǎng)程組患者治療后的長(zhǎng)期緩解率和總緩解率顯著高于短程組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的臨床緩解率比較[n(%),n=42]

3 討論

相關(guān)研究指出，2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能異常和胰島素抵抗是其發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，而高血糖是誘發(fā)和進(jìn)一步降低胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的主要影響因素，跟高糖毒性作用抑制胰島素分泌，使得機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低胰島β細(xì)胞的敏感性有關(guān)[6]。臨床認(rèn)為在2型糖尿病早期，由于高血糖毒性引起胰島β細(xì)胞處于“葡萄糖失去敏感”階段所致的功能損害，這一階段具有可逆性，因此，對(duì)于初診2型糖尿病患者，盡早解除高血糖所致糖毒性狀態(tài)，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激，可促使恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，對(duì)于控制病情進(jìn)展和達(dá)到長(zhǎng)期臨床緩解，有十分重要的意義[7-8]。

二甲雙胍作為治療初診2型糖尿病的常用降糖藥物，通過(guò)減少肝糖輸出，促周圍組織利用葡萄糖、抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖等方式，達(dá)到降低血糖水平的作用，但其作用機(jī)制并不能有效改善患者的胰島β細(xì)胞功能。近年來(lái)，臨床實(shí)踐表明，對(duì)初診2型糖尿病患者早期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，可以有效控制患者的血糖水平，且在治療療程結(jié)束后，部分患者后續(xù)可通過(guò)控制飲食和運(yùn)動(dòng)治療即可控制血糖在良好水平[9]。有研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療后，2型糖尿病早期胰島β細(xì)胞功能障礙所致的胰島素分泌缺失和減少狀態(tài)可得到明顯恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能[10]。胰島素強(qiáng)化治療后，由于迅速、高效地控制血糖波動(dòng)，可明顯降低因高糖毒性抑制胰島素分泌引起的機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，從而降低因此引起的機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]。臨床上以RGSH、SOD、MDA作為常用的評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)，RGSH可通過(guò)激活多種酶的作用，以氧化型谷胱甘肽和還原性谷胱甘肽的形式，參與機(jī)體整個(gè)氧化還原過(guò)程和細(xì)胞代謝過(guò)程；SOD主要調(diào)節(jié)機(jī)體氧化和抗氧化平衡機(jī)制，催化超氧陰離子自由基歧化生成氧氣和過(guò)氧化氫，可以反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激的能力；MDA則是自由基作用在脂代謝過(guò)程中過(guò)氧化反應(yīng)后的最終產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體活性氧濃度和脂質(zhì)過(guò)氧化程度有高度的敏感性[12-13]。

臨床常規(guī)使用胰島素強(qiáng)化治療療程為7～15 d，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，部分初診2型糖尿病患者經(jīng)短程胰島素強(qiáng)化治療后，后續(xù)單純依靠飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，不使用任何降糖類藥物輔助治療的條件下，并不能獲得較長(zhǎng)時(shí)間的維穩(wěn)血糖在達(dá)標(biāo)水平的效果[14]；但也有國(guó)內(nèi)研究表示，對(duì)初診2型糖尿病患者采取短程胰島素強(qiáng)化治療療程結(jié)束后，部分患者1年后仍能達(dá)到良好的血糖控制，但對(duì)于停止治療后炎性反應(yīng)指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面是否有所影響，研究報(bào)道中尚未有結(jié)論[15]。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示長(zhǎng)程胰島素強(qiáng)化治療的優(yōu)勢(shì)主要在于對(duì)血糖控制水平更為理想，對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌的改善程度更高，因?yàn)楦哐菭顟B(tài)早已持續(xù)存在，通過(guò)適當(dāng)延長(zhǎng)療程，可以維持患者血糖達(dá)標(biāo)較長(zhǎng)時(shí)間，讓胰島β細(xì)胞得到充分休息，有利于胰島β細(xì)胞分泌功能得以最大的恢復(fù)，此優(yōu)勢(shì)也是決定停止治療后確保血糖能長(zhǎng)時(shí)間維持在理想狀態(tài)的重要環(huán)節(jié)；也因?yàn)檠娱L(zhǎng)了患者早期血糖穩(wěn)定水平的時(shí)間，對(duì)抑制和緩解患者機(jī)體由于高糖毒性引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)有積極的意義，同時(shí)在停止治療療程后病情能獲得較長(zhǎng)時(shí)間的臨床緩解。

綜上所述，強(qiáng)化胰島素治療可顯著改善初診2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，適當(dāng)延長(zhǎng)胰島素強(qiáng)化治療療程可增強(qiáng)胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能，提高患者的長(zhǎng)期緩解率。