陳翠姹 王文紅 劉喆

患兒,女，14歲，主因“發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高20余天”于2019年5月30日就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，確診為慢性粒單核細(xì)胞白血?。‵AT1突變、PRDM1突變、CREBBP突變、DIS3突變），患兒與其胞兄HLA配型10/10相合，完善移植前相關(guān)準(zhǔn)備，2019年8月27日開(kāi)始移植預(yù)處理，2019年9月5日順利回輸其兄外周血干細(xì)胞，隨后相繼植入細(xì)胞成分，病情穩(wěn)定，順利出倉(cāng)，后續(xù)定期予地西他濱化療6個(gè)療程，并予環(huán)孢素、阿昔洛韋、伏立康唑、磺胺等治療，過(guò)程順利?；純和Ｓ铆h(huán)孢素口服、地西他濱化療（2020年8月）后4周出現(xiàn)雙下肢浮腫、低白蛋白血癥、大量蛋白尿，考慮腎病綜合征，無(wú)皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)，就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，復(fù)查骨穿，評(píng)估骨髓為完全緩解狀態(tài)，加用甲潑尼龍24mg bid治療3周未緩解，監(jiān)測(cè)尿蛋白仍提示大量蛋白尿，為進(jìn)一步完善腎臟穿刺活檢，于2020年10月27日就診于我院。既往史及家族史：否認(rèn)既往腎臟疾病、風(fēng)濕免疫疾病、肝炎病史及相關(guān)家族史。入院查體：BP 120/85mmHg，P 84次/min，R 20次/min，T 36.5℃，全身皮膚無(wú)皮疹、出血點(diǎn)，雙下肢輕度指凹性浮腫，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口腔粘膜光滑，心臟、肺部、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常，正常女性外陰，尿道口無(wú)充血，未見(jiàn)分泌物。

輔助檢查：血常規(guī)正常。尿常規(guī)：尿蛋白定性+++，24h尿蛋白定量6.72g；血白蛋白18.7g/L，總膽固醇13.97mmol/L；血清IgG 0.21g/L，補(bǔ)體C3 0.89g/L，IgA、IgM、C4正常；肝炎全項(xiàng)、HIV、TP均陰性；EBV、CMV、HBV、HCV-DNA均陰性；CMV、EBV-IgM陰性；ANA+ENA、ANCA陰性；風(fēng)濕三項(xiàng)陰性；腹部超聲肝、脾、腎未見(jiàn)異常；心臟超聲未見(jiàn)異常。2020年11月3日行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)及光鏡、免疫熒光、電鏡檢查（見(jiàn)圖1）。光鏡：送檢腎穿刺組織，可見(jiàn)50個(gè)腎小球，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，腎小管上皮空泡顆粒變性，腎間質(zhì)小動(dòng)脈未見(jiàn)明顯改變，結(jié)合免疫熒光考慮慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）相關(guān)膜性腎病（Ⅰ期），待電鏡進(jìn)一步檢查；免疫熒光：可見(jiàn)3個(gè)腎小球，IgG（++）、IgA（+～++），毛細(xì)血管襻顆粒狀沉積，IgM（-）、C3（-）、C1q（-）、Fn（-）；北京大學(xué)第一醫(yī)院電鏡：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段增生，上皮下及系膜區(qū)電子致密物沉積，上皮足突廣泛融合，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性伴溶酶體增多，腎間質(zhì)無(wú)明顯病變，診斷：符合不典型膜性腎?。∕N），繼發(fā)性腎小球腎炎可能性大。

圖1 經(jīng)皮腎穿刺活檢鏡下表現(xiàn)

治療及隨訪(fǎng)情況：完善腎臟病理檢查后，加用嗎替麥考酚酯（塞可平）聯(lián)合甲潑尼龍（尤金）口服，并輔以對(duì)癥治療，尿蛋白明顯減少，2020年12月18日復(fù)查24h尿蛋白降至1.88g，2020年12月31日合并呼吸道感染，監(jiān)測(cè)24h尿蛋白總量（3.76g）較前升高，予對(duì)癥控制感染后監(jiān)測(cè)尿蛋白逐漸下降，2021年7月10日監(jiān)測(cè)24h尿蛋白降至0.27g，甲潑尼龍減量至8mg qd，嗎替麥考酚酯0.5g bid，患兒一般情況可，仍在繼續(xù)隨訪(fǎng)中。

討論 造血干細(xì)胞移植后合并腎病綜合征比較罕見(jiàn)，檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，多以病例報(bào)告和小型描述性病例系列研究形式報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)外共報(bào)道180余例，大多數(shù)為成人，且為多系統(tǒng)受損，本例為兒童異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）后合并腎病綜合征（NS），僅表現(xiàn)為腎臟受累，無(wú)其他系統(tǒng)受累。

HSCT后合并腎損傷表現(xiàn)為急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟病（CKD），大多數(shù)HSCT后AKI發(fā)生于HSCT后10～21d，HSCT后AKI定義為腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降至少50%和（或）血清肌酐水平升高超過(guò)1倍，HSCT后AKI最常見(jiàn)的原因是急性腎小管壞死、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等藥物毒性和肝竇阻塞綜合征（SOS），該患兒移植過(guò)程較順利，無(wú)HSCT后AKI。HSCT后CKD發(fā)生率變化很大，在HSCT至少6個(gè)月后發(fā)生率為0～60%，常見(jiàn)的病因?yàn)檠ㄐ晕⒀懿　⑩}調(diào)磷酸酶抑制劑、NS。HSCT后NS多發(fā)生在HSCT后8～14個(gè)月，表現(xiàn)為突然起病，發(fā)展迅速，常伴有cGVHD廣泛性多系統(tǒng)、多部位受損，如皮疹、肝損害、腹痛、腹瀉等。cGVHD為HSCT后期的常見(jiàn)并發(fā)癥，傳統(tǒng)上以移植后100d為臨界值，分為急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD），由于認(rèn)識(shí)到急性和慢性GVHD的跡象可能會(huì)在這些指定時(shí)期之外發(fā)生，目前更多使用臨床表現(xiàn)，而不是使用固定的時(shí)間段來(lái)區(qū)分[1]。HSCT后NS與免疫抑制劑減量或停止有關(guān)，其發(fā)生距開(kāi)始減量或停止使用免疫抑制劑的時(shí)間通常為1～5個(gè)月，該患兒為移植后12個(gè)月、停用免疫抑制劑1月余合并NS。一項(xiàng)研究中約47%的患者可以觀察到NS與cGVHD同時(shí)出現(xiàn)，提示NS與cGVHD相關(guān)，NS可能是HSCT患者cGVHD的唯一表現(xiàn)[2]，本例患兒僅表現(xiàn)NS而無(wú)其他cGVHD癥狀，支持NS可能是HSCT患者cGVHD的唯一表現(xiàn)。然而，Hu等[3]研究質(zhì)疑GVHD與HSCT后NS之間的關(guān)聯(lián)。

移植后合并NS發(fā)病率為0.3%～6.1%[4]，導(dǎo)致其發(fā)生的高危因素與HLA配型、干細(xì)胞來(lái)源、預(yù)處理方案、急性移植物抗宿主?。╝GVHD）、腎臟以外臟器cGVHD、免疫抑制劑的使用狀態(tài)及CMV感染狀態(tài)等有關(guān)，不同移植方式發(fā)病率差異較大，非清髓高于清髓，外周血干細(xì)胞移植高于骨髓干細(xì)胞移植。英國(guó)Srinivasan等[5]觀察到，在163例連續(xù)接受非清髓性HSCT手術(shù)的患者隊(duì)列中，NS發(fā)生率較高，累計(jì)發(fā)生率為6.1%。日本報(bào)道過(guò)2 136例患者接受骨髓移植后共有8例發(fā)生NS，發(fā)生率為0.3%[6]。有研究回顧性統(tǒng)計(jì)了1988～2015年報(bào)道的116例患者HSCT后NS，其中77.8%為外周血移植物來(lái)源，20%為骨髓來(lái)源[4]，本例患兒為外周血造血干細(xì)胞移植。國(guó)內(nèi)陳瑤等[7]分析1996～2009年1 405例患者行HSCT后8例合并NS，發(fā)病率為0.6%，比較了干細(xì)胞來(lái)源，即單純骨髓、外周血以及骨髓聯(lián)合外周血干細(xì)胞各自的移植模式，未顯示干細(xì)胞來(lái)源與NS發(fā)生有關(guān)。譚亞敏[8]統(tǒng)計(jì)了2007～2018年1 130例行HSCT患者中10例發(fā)生NS，發(fā)病率為0.885%，移植后NS的發(fā)生與HLA配型、供受者關(guān)系、GVHD、移植前血清甘油三酯及膽固醇水平、移植后半年甘油三酯水平、移植后1年膽固醇水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

HSCT后NS最常見(jiàn)的腎臟病理類(lèi)型為MN，其次為微小病變性腎?。∕CD），其他少見(jiàn)病理類(lèi)型為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）、膜增生性腎炎（MPGN）、IgA腎?。↖gAN）?？赡馨l(fā)病機(jī)制為移植物中對(duì)腎小球抗原有反應(yīng)性的同種反應(yīng)性供者淋巴細(xì)胞導(dǎo)致了免疫失調(diào)。Beyar等[4]報(bào)道116例HSCT后NS腎臟病理類(lèi)型，MN 76例（65.5%）、MCD 22例（19%）、FSGS 9例（7.7%）、MPGN 6例（5.2%）和IgAN 3例（2.6%）。Saddadi等[9]報(bào)道前瞻性研究HSCT后合并NS 14例，隨訪(fǎng)10年，其中10例（71%）活檢顯示MN，其余4例為FSGS、MPGN、MCD。本例患兒腎臟病理光鏡及免疫熒光考慮cGVHD相關(guān)膜性腎病（Ⅰ期），電鏡提示不典型膜性腎病，符合移植后NS常見(jiàn)的病理類(lèi)型。

目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，文獻(xiàn)報(bào)道多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，部分難治性病例應(yīng)用利妥昔單抗，Beyar等[4]統(tǒng)計(jì)116例HSCT后NS的治療情況，大多數(shù)患者病程相對(duì)良性，對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)良好，90.3%的患者使用糖皮質(zhì)激素，61例（54%）聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，63.5%的NS患者達(dá)到CR，13例應(yīng)用利妥昔單抗，其中7例達(dá)到CR，5例PR，1例無(wú)效。羅曉丹等[10]報(bào)道5例HSCT后NS，應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，隨訪(fǎng)2年，1例CR，4例PR。

HSCT后合并NS相對(duì)少見(jiàn)，一般發(fā)生在移植后8～14個(gè)月，大多數(shù)為成人，兒童罕見(jiàn)，常伴有cGVHD多系統(tǒng)受損，可僅表現(xiàn)為腎臟受累，多發(fā)生在免疫抑制劑減量或停用時(shí)。治療上多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑，對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)良好，目前相關(guān)研究報(bào)道尚少，需進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。