陳澤鋒, 稅星, 鄭冰涵, 羅碧才, 陳璘

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東廣州 510630)

炎癥在心力衰竭等心血管疾病以及危重癥病理方面起到重要作用[1-2]。近年來，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為心血管領(lǐng)域一個(gè)新的炎癥指標(biāo)被用于監(jiān)測(cè)炎癥及免疫反應(yīng)[3]。其中，非特異性炎癥可以激活中性粒細(xì)胞，而淋巴細(xì)胞可以反應(yīng)體內(nèi)免疫水平。有研究表明，中性粒細(xì)胞增多與急性心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生相關(guān)[4]，而淋巴細(xì)胞減少與心力衰竭患者不良預(yù)后相關(guān)[5]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值則作為以上兩者的復(fù)合指標(biāo)，它計(jì)算簡(jiǎn)單且易獲取，研究表明在多種疾病中它可以預(yù)測(cè)不良預(yù)后。在腫瘤患者，NLR升高與遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)[6]。在普通人群及心血管高危人群，有前瞻性觀察研究及RCT研究表明NLR升高與心血管疾病及主要不良心血管事件的發(fā)生相關(guān)，且抗炎治療可以降低NLR水平[7-8]。近幾年，研究表明NLR水平升高與新發(fā)及惡化的心力衰竭患者遠(yuǎn)期死亡及心力衰竭再入院等不良預(yù)后相關(guān)[9-11]。此外，Sun等[12]研究表明NLR升高與心臟監(jiān)護(hù)病房患者全因死亡增加獨(dú)立相關(guān)。而入住重癥監(jiān)護(hù)病房的心力衰竭患者病情更為危重及復(fù)雜，合并癥更多，短期死亡率更高，目前NLR與此類危重心力衰竭患者的短期預(yù)后關(guān)系還有待進(jìn)一步探究。2017年AHA關(guān)于心力衰竭的科學(xué)聲明建議評(píng)估現(xiàn)有心力衰竭標(biāo)記物的同時(shí)尋找新的標(biāo)記物指導(dǎo)心力衰竭患者危險(xiǎn)分層及治療[13]。本研究探討NLR與入住重癥監(jiān)護(hù)病房的心力衰竭患者30 d死亡率的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從公共數(shù)據(jù)庫MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫[Multiparameter Intelligent Monitoring in Intensive Care Ⅲ database (MIMIC-Ⅲ database)]1.4版本提取臨床資料。MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫包含了2001年到2012年5萬多例次入住美國波士頓貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護(hù)室患者的臨床資料[14]。MIMIC數(shù)據(jù)庫由美國麻省理工學(xué)院和貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心的機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)心力衰竭癥狀和(或)體征及利鈉肽升高，并符合以下至少1條：(1)左心室肥厚和(或)左心房擴(kuò)大；(2)心臟舒張功能異常。通過該數(shù)據(jù)庫共搜索到診斷心力衰竭患者8 073例。排除標(biāo)準(zhǔn)：沒有入院后24 h內(nèi)淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞數(shù)據(jù)或診斷血液系統(tǒng)疾病如淋巴瘤、白血病者。最后共入組3 113例入住監(jiān)護(hù)病房的心力衰竭患者。

1.2 研究方法 研究組成員于2021年完成了NIH及麻省理工學(xué)院(Massachusetts Institute of Technology Affiliates)要求的網(wǎng)絡(luò)課程，經(jīng)考核合格獲證書(電子版證書：https://www.citiprogram.org/verify/?w128a9013-6fd7-426e-8342-2b69a3e44729-41856255)，并得到MIT相關(guān)部門郵件回復(fù)允許使用MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫進(jìn)行科學(xué)研究。

通過MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫獲取患者臨床資料包括：住院號(hào)、年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、入院24 h內(nèi)心率、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、血清肌酐、血清尿素氮、總膽紅素、空腹血糖、血清鈉離子、血清鉀離子、血清白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白原、血?dú)鈩?dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈二氧化碳分壓、乳酸、氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白、血清尿酸、肌鈣蛋白T以及患者合并癥情況包括：高血壓、糖尿病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死、心房顫動(dòng)、卒中、甲狀腺功能減退癥、慢性腎臟病、慢性肝病、酒精濫用史、藥物濫用史、住院期間有創(chuàng)呼吸機(jī)使用及連續(xù)性血液凈化使用。同時(shí)獲取患者入院后30 d死亡情況及生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，如組間方差齊且符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用F檢驗(yàn)；如不滿足方差齊或正態(tài)分布，以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用Pearson2檢驗(yàn)。不同NLR水平的患者30 d死亡率差異采用生存分析的方法進(jìn)行比較，終點(diǎn)事件為死亡發(fā)生，從入院后至死亡發(fā)生的時(shí)間為無事件生存時(shí)間。先采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，將患者依據(jù) NLR水平分為3組(NLR<6.7, NLR 6.7～13.6, NLR >13.6)構(gòu)建無事件生存曲線，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線。再使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析。納入回歸模型的變量的篩選使用逐步向前法，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10，結(jié)果用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選的3 113例心力衰竭患者臨床基線資料分析 本研究共納入3 113例心力衰竭患者，其中，白種人2 311例，黑種人261例，黃種人61例，其他種族或不明種族480例。男1 538例，女1 575例，平均(72.8±14.9)歲。其中使用有創(chuàng)呼吸機(jī)的患者1 675例(53.8%)。所有的患者均完成了入院后30 d的隨訪。入院后30 d死亡患者共725例，30 d死亡率為23.3%。所有的患者依據(jù)NLR水平分為3組(NLR<6.7, NLR 6.7～13.6, NLR >13.6)。其中NLR<6.7組1 037例, NLR 6.7～13.6組1 037例, NLR >13.6組1 039例。三組間基線資料包括生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、合并癥如表1所示。由表1可見，NLR更高者BMI、收縮壓、舒張壓更低，而年齡、血小板計(jì)數(shù)、血清肌酐水平、尿素氮、纖維蛋白原、NT-proBNP水平、肌鈣蛋白T水平、合并房顫比例、呼吸機(jī)及連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)使用比例均更高。

2.2 NLR水平與監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡率的相關(guān)性 3組患者(NLR<6.7, NLR 6.7～13.6, NLR >13.6) 30 d死亡率分別為：16.1%、23.6%、30.1%。采用生存分析的方法比較不同NLR水平的患者30 d死亡率差異，終點(diǎn)事件為死亡發(fā)生，從入院后至死亡發(fā)生的時(shí)間為無事件生存時(shí)間。將患者依據(jù) NLR水平均分為3組構(gòu)建無事件生存曲線如圖1所示，使用Log-rank法檢驗(yàn)3組患者的生存曲線后發(fā)現(xiàn)3組之間的30 d死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=58.937，P<0.001)。第二組 (NLR 6.7～13.6)和第三組(NLR>13.6)的患者30 d死亡發(fā)生率較第一組(NLR<6.7)的患者高。第三組的患者30 d死亡發(fā)生率較第二組高。

再使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析。終點(diǎn)事件為30 d內(nèi)死亡發(fā)生，從入院后至30 d內(nèi)死亡發(fā)生的時(shí)間為無事件生存時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過多因素校正后，作為定量變量，NLR升高是重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡發(fā)生的危險(xiǎn)因素(HR1.118，95%CI：1.016～1.211，P=0.016)。作為分類變量，NLR水平也與重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡發(fā)生正相關(guān)，與NLR < 6.7的心力衰竭患者相比，NLR 6.7～13.6(HR1.554，95%CI：1.150～2.101，P=0.004)和NLR>13.6(HR1.578，95%CI：1.175～2.118，P=0.002)的患者30 d死亡發(fā)生率明顯升高。其他的影響因素包括年齡、慢性肝病、卒中病史、紅細(xì)胞分布寬度、收縮壓、血?dú)馊樗崴?、BMI均與30 d死亡的發(fā)生相關(guān)。見表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，NLR水平升高與重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡發(fā)生正相關(guān)，與NLR<6.7的心力衰竭患者相比，NLR 6.7～13.6和NLR>13.6的患者30 d死亡發(fā)生率明顯升高。NLR可以作為重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在既往的研究中， NLR與心力衰竭進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)。Yan等[15]納入1 335例老年慢性心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)NLR升高與心血管死亡及再住院相關(guān)。Boralkar等[11]納入443例因急性心力衰竭住院的患者，發(fā)現(xiàn)NLR升高與全因死亡相關(guān)。近期，Curran等[10]研究表明在心力衰竭患者中，NLR水平與其它炎癥指標(biāo)及NT-proBNP水平顯著相關(guān)，并與心力衰竭患者遠(yuǎn)期死亡及心力衰竭再入院等不良預(yù)后相關(guān)。本研究納入的人群病情更加危重，入院期間使用呼吸機(jī)的有1 675例，比例高達(dá)53.8%。入院后30 d死亡患者共725例，30 d死亡率高達(dá)23.3%。而以上3個(gè)研究納入的人群18個(gè)月全因死亡率介于6.8%～ 27.6%，可以預(yù)估其30 d死亡率更低。據(jù)我們所知，本研究為首次針對(duì)入住重癥監(jiān)護(hù)病房的心力衰竭患者這一病情更為危重及復(fù)雜，合并癥更多的心力衰竭人群NLR短期預(yù)后方面的研究，增加了NLR在心力衰竭預(yù)后方面的臨床證據(jù)，填補(bǔ)了NLR在重癥心力衰竭患者預(yù)后方面的空白。NLR是一個(gè)非常容易計(jì)算的指標(biāo)，臨床使用十分方便。利用入院血常規(guī)計(jì)算重癥病房心力衰竭患者NLR值可能有助于危險(xiǎn)分層及指導(dǎo)后續(xù)治療。

此外，本研究也提示紅細(xì)胞分布寬度是重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這與既往普通心力衰竭患者類似的研究[16-17]結(jié)果一致。而BMI與重癥心力衰竭患者30 d死亡率呈負(fù)相關(guān)，這也與既往的meta分析和近期的隊(duì)列研究[18-19]結(jié)果一致。本研究也表明收縮壓越低，重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，這與臨床情況相符，收縮壓低的重癥心力衰竭患者心功能一般更差，預(yù)后也更差，這與既往的研究并不沖突[20-21]。我們也發(fā)現(xiàn)慢性肝病與重癥心力衰竭患者30 d死亡呈正相關(guān)，這也與既往研究[22-23]一致。

NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。其中，中性粒細(xì)胞增多代表非特異性炎癥，而淋巴細(xì)胞減少則作為氧化應(yīng)激及血漿皮質(zhì)醇水平升高等引起程序性細(xì)胞死亡所致的生理壓力的標(biāo)志[24]。NLR升高導(dǎo)致重癥心力衰竭患者死亡率增加的可能與以下機(jī)制有關(guān)。首先，重癥心力衰竭患者中性粒細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子如酸性磷酸酶、彈性蛋白酶和髓過氧化物酶等直接損害心臟功能[25-26]。其次，交感神經(jīng)激活時(shí)粒細(xì)胞數(shù)量增加，功能增強(qiáng)，副交感神經(jīng)激活時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，NLR水平升高可能是交感神經(jīng)激活的反應(yīng)[27-28]，而神經(jīng)內(nèi)分泌失衡是心力衰竭的重要病理生理改變。

表1 研究人群基線資料 M(P25，P75)

圖1 不同NLR水平的心力衰竭患者30 d內(nèi)發(fā)生死亡的Kaplan-Meier生存曲線

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

本研究存在以下不足之處。為單中心回顧性研究，MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫包含了5萬多例次入住美國波士頓貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心(單中心)重癥監(jiān)護(hù)室患者的臨床資料，為單中心回顧性研究。雖然納入了3 113例患者且進(jìn)行了多因素回歸分析，但是仍然可能存在一些潛在混雜因素影響結(jié)果。此外，由于MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫中NT-proBNP數(shù)據(jù)缺失較多，NT-proBNP無法納入最后多因素分析模型中，對(duì)研究結(jié)果可能有一定影響。本研究未能就NLR與心力衰竭患者死亡率增加進(jìn)行病理生理機(jī)制探究，也未納入白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1、sST2、腫瘤壞死因子(TNF)等其他炎癥相關(guān)指標(biāo)，后續(xù)研究可進(jìn)一步納入以上指標(biāo)并對(duì)比心力衰竭治療前后NLR水平變化情況。

綜上所述，NLR升高是重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作為一個(gè)易于獲取的指標(biāo)，NLR可以運(yùn)用于重癥監(jiān)護(hù)病房心力衰竭患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。此外，NLR是僅僅作為疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志還是可以作為治療的靶點(diǎn)(抗炎治療)需要前瞻性研究進(jìn)一步明確。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：陳澤鋒是本臨床研究的主要設(shè)計(jì)者和執(zhí)行人，完成論文初稿的寫作；稅星是數(shù)據(jù)分析的主要完成人；鄭冰涵、羅碧才參與研究設(shè)計(jì)和結(jié)果分析；陳璘指導(dǎo)本研究的設(shè)計(jì)及論文修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。