袁 銘, 劉 亞, 戴 春

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 徐州, 221000)

免疫球蛋白A腎病(IgAN)是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，大多數(shù)患者經(jīng)有效治療后可完全緩解或部分緩解，且長期隨訪發(fā)現(xiàn)對激素治療敏感的患者預(yù)后較好[1]。然而, 15%～40%的IgAN患者仍會在10～20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病(ESRD), 預(yù)后較差[2]。相關(guān)研究[3-4]已證實，初始腎功能受損[估算腎小球濾過率(eGFR)降低]、高血壓、大量蛋白尿和病理性腎損害是腎臟疾病進(jìn)展的獨立危險因素。進(jìn)一步探索預(yù)測IgAN的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)早期識別高危IgAN并早期干預(yù)，對于改善IgAN患者的預(yù)后具有重要意義。研究[5]顯示，血清白蛋白水平通常可反映患者的營養(yǎng)狀況和炎癥反應(yīng)情況。低蛋白血癥在慢性腎臟病(CKD)患者中很常見，且其已被證實是腎臟疾病進(jìn)展的危險因素[2, 6]。相關(guān)研究[2, 7]指出，基線白蛋白水平與IgAN的預(yù)后獨立相關(guān)，且低蛋白血癥是IgAN預(yù)后不良的獨立危險因素。全身免疫炎癥指數(shù)(SII)綜合了更多的炎癥和免疫指標(biāo)，能全面反映宿主炎癥和免疫平衡狀態(tài)，其預(yù)后價值已在肝癌、宮頸癌、食管癌和肺癌等多種腫瘤中得到證實[8]。SII還與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(AAV)有關(guān)，且可能是ESRD風(fēng)險的獨立影響因素[9]。目前, IgAN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能涉及多種機(jī)制，其中炎癥起著關(guān)鍵作用[10]。本研究探討SII對IgAN的影響及其與低蛋白血癥的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2021年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎臟穿刺活檢確診IgAN的143例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)腎活檢確診原發(fā)性IgAN者; ② 臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)和病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 快速進(jìn)展性IgAN(腎功能迅速惡化或既往出現(xiàn)壞死性毛細(xì)血管炎和細(xì)胞新月體)患者; ② 繼發(fā)性IgAN(如過敏性紫癜、狼瘡性腎炎和其他原發(fā)性腎小球腎炎)患者; ③ 過去6個月內(nèi)使用類固醇類藥物或細(xì)胞毒性藥物治療者; ④ 妊娠或計劃妊娠者; ⑤ 合并糖尿病、腫瘤、活動性消化性潰瘍病、病毒性肝炎或其他感染者。本研究方案經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，研究對象均對研究方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)資料、臨床和實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、病理分型和白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、尿酸(UA)、eGFR、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清C3、血清C4、免疫球蛋白A與C3比值(IgA/C3)、SII、C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(CAR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)水平，其中病理分型均采用牛津分型(MEST-C)法。SII計算公式: SII=血小板×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 IgAN患者臨床資料分析

本研究共納入143例IgAN患者(全組)，根據(jù)血清白蛋白水平是否>35 g/L分為正常組108例(75.52%)和低蛋白血癥組35例(24.48%)。低蛋白血癥組年齡、病理分型為E1者占比和白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、總膽固醇、24 hUTP、低密度脂蛋白、SII、PLR、NLR水平高于正常組，血紅蛋白、白蛋白、eGFR水平低于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 2組在性別、肌酐、尿酸、CRP等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。女性IgAN患者的SII水平為556.04(440.16, 732.17)、PLR水平為140.59 (120.52, 171.88), 分別高于男性IgAN患者的459.52(368.24, 637.00)、124.37(94.78, 166.67), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036、0.023)。

表1 正常組與低蛋白血癥組的臨床資料比較

2.2 血清白蛋白與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清白蛋白與SII、PLR、中性粒細(xì)胞均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05), 與肌酐呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 見表2。

表2 血清白蛋白與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 不同SII水平患者的臨床資料比較

根據(jù)SII中位數(shù)，將143例患者分為低SII組(SII<530)72例和高SII組(SII≥530)71例。高SII組年齡和白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、24 hUTP、總膽固醇、PLR、NLR、CAR水平高于低SII組，白蛋白、eGFR水平和病理分型為T0者占比低于低SII組，病理分型為E1者占比、T1～T2者占比高于低SII組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表3。由此表明，相較于SII水平低的IgAN患者, SII水平高的IgAN患者臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)更嚴(yán)重。

表3 低SII組與高SII組患者的臨床資料比較

2.4 IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的危險因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、eGFR、血紅蛋白、PLR、NLR和SII均為IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的影響因子(P<0.05)。由于NLR、PLR和SII包含相似的參數(shù)，為了避免多因素分析中SII、PLR和NLR之間的相互作用，本研究構(gòu)建了3個回歸模型，即模型a、模型b和模型c。模型a包括年齡、血紅蛋白、NLR和eGFR，模型b包括年齡、血紅蛋白、SII和eGFR, 模型c包括年齡、血紅蛋白、PLR和eGFR。多因素分析結(jié)果顯示，年齡較大(OR=1.060, 95%CI: 1.012～1.101,P=0.013)、低水平eGFR(OR=0.974, 95%CI: 0.953～0.996,P=0.019)、高水平SII(OR=1.001, 95%CI: 1.000～1.003,P=0.028)均為IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的獨立危險因素，見表4。

表4 免疫球蛋白A腎病患者發(fā)生低蛋白血癥危險因素的Logistic回歸分析

2.5 SII、PLR、NLR對低蛋白血癥的預(yù)測效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示, SII、PLR、NLR預(yù)測低蛋白血癥的AUC分別為0.694(95%CI: 0.588～0.801,P=0.001)、0.573(95%CI: 0.454～0.693,P=0.193)和0.582(95%CI: 0.473～0.692,P=0.145), 其中SII預(yù)測低蛋白血癥的最佳截斷值為528.62(敏感度為80.00%, 特異度為58.30%), 見圖1。

圖1 SII、NLR和PLR預(yù)測低蛋白血癥的ROC曲線

3 討 論

慢性炎癥已被證明是多種疾病發(fā)展的重要因素，如惡性腫瘤、代謝紊亂和心血管疾病等。隨著臨床對炎癥在IgAN中作用的認(rèn)識逐漸加深，炎癥標(biāo)志物受到越來越多的關(guān)注[11-12], 進(jìn)而使新治療方法的出現(xiàn)和IgAN及其并發(fā)癥的改善成為可能[13]。相關(guān)研究[14-15]顯示，一些炎癥標(biāo)志物(如NLR、PLR和白細(xì)胞介素)與IgAN嚴(yán)重程度相關(guān)，并可預(yù)測不良預(yù)后。CRP作為臨床常用的炎癥指標(biāo)，可以較好地反映患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)。張春雷等[16]研究顯示, CRP水平與IgAN嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。BAEK J E等[17]報道, IgAN患者血清 CRP水平與健康人相比并未顯著升高，同時血清CRP水平并未隨著IgAN病理分級的增加而升高，且CRP與肌酐、eGFR均無顯著相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。由此提示，未來的研究還需增加樣本量繼續(xù)探討CRP在IgAN中的作用。

本研究中，低蛋白血癥組NLR、PLR水平相較于正常組顯著升高，單因素分析結(jié)果顯示, NLR、PLR是IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的影響因素，可能是因為低蛋白血癥加劇了炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使腎功能進(jìn)一步下降。CHANG D等[15]報道, PLR>137是IgAN患者腎臟存活不良的獨立預(yù)后因素，且女性患者和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者表現(xiàn)得尤為明顯。曹月婷等[18]指出, NLR、PLR在子宮內(nèi)膜異位癥患者中顯著升高，且炎癥可能加速了病情的進(jìn)展。本研究還發(fā)現(xiàn)，女性IgAN患者的PLR、SII水平顯著高于男性IgAN患者。分析原因，女性相較于男性往往有更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，故炎癥標(biāo)志物在女性患者中更敏感[19-20]。

SII是一種新型免疫炎癥標(biāo)志物，其基礎(chǔ)是由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板組成的循環(huán)免疫炎癥細(xì)胞，高水平SII反映了更嚴(yán)重的炎癥，且與很多癌癥預(yù)后不良相關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥組SII水平顯著高于正常組，且高水平SII是IgAN患者低蛋白血癥的獨立危險因素。低蛋白血癥被認(rèn)為是營養(yǎng)不良-炎癥反應(yīng)綜合征的標(biāo)志，與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是影響疾病預(yù)后的最關(guān)鍵因素之一[22-23]。低蛋白血癥可增加IgAN患者心腦血管并發(fā)癥和感染的發(fā)生風(fēng)險，降低患者的生活質(zhì)量，升高住院率和病死率。導(dǎo)致IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的因素有很多，其中持續(xù)性慢性炎癥是主要因素之一。低蛋白血癥和高水平SII共同加重了腎臟的損傷，其中最明顯的表現(xiàn)是eGFR下降和24 hUTP增加，本研究證實低水平eGFR也是IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的獨立危險因素，與相關(guān)研究[24]結(jié)論相符。

綜上所述，高水平SII是IgAN患者發(fā)生低蛋白血癥的獨立危險因素，臨床可通過監(jiān)測SII水平判斷疾病進(jìn)展情況，從而提前采取措施預(yù)防IgAN患者低蛋白血癥的發(fā)生。