趙圣奇 王蒙，2 雷世雄 胡巖，2 張明初 張龍嘯 段承成 郭付有，2 △

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052 2)河南省神經(jīng)系統(tǒng)畸形國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

顱咽管瘤是兒童常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，占兒童顱內(nèi)腫瘤的 5.6%～15%，占兒童鞍區(qū)腫瘤的54%[1]。組織學(xué)分類為WHO I級(jí)腫瘤，根治性切除是首選治療[2]。由于顱咽管瘤毗鄰視交叉、下丘腦、海綿竇內(nèi)血管神經(jīng)等重要的腦結(jié)構(gòu)，稍有損傷就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥；而手術(shù)全切可能導(dǎo)致病死率增加和神經(jīng)功能障礙[2]。在一些研究中，次全切除患者放療或不放療的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率均超過(guò)58%[3]。復(fù)發(fā)對(duì)患者的生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響，甚至?xí)驈?fù)發(fā)的腫瘤壓迫垂體或下丘腦而危及患者生命。復(fù)發(fā)后的治療亦比初次治療難度增加，療效亦不理想[4-5]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究集中于影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查，以預(yù)測(cè)預(yù)后和疾病復(fù)發(fā)[6]。本研究回顧性分析了2009-10—2019-10我院收治的151例顱咽管瘤患兒的臨床資料，以評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象本研究已獲鄭州大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)，并將數(shù)據(jù)用于研究目的。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲。(2)均實(shí)施手術(shù)治療并經(jīng)病理檢查確診。(3)臨床、病理和隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)多發(fā)腫瘤合并顱咽管瘤。(2)非首次手術(shù)與術(shù)前接受輔助治療的患兒。(3)術(shù)后1個(gè)月內(nèi)與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)的死亡。最終納入151例患兒，男87例，女64例；年齡(9.21±4.4歲)(范圍：5～14歲)。根據(jù)術(shù)后是否復(fù)發(fā)分為未復(fù)發(fā)組(114例)與復(fù)發(fā)組(37例)。

1.2影像學(xué)與病理學(xué)檢查資料MRI主要表現(xiàn)為鞍區(qū)囊性或囊實(shí)性，T1WI呈等長(zhǎng)信號(hào)，T2WI呈混雜信號(hào)，增強(qiáng)不均勻中等強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化。囊實(shí)性病變129例，囊性病變21例，實(shí)性病變1例。合并腦積水56例(37.1%)；鞍上型53例，鞍內(nèi)型2例，鞍上-鞍內(nèi)型96例。下丘腦侵犯84例(55.6%)，視神經(jīng)受累128例(84.8%)。CT檢查提示鈣化112例(74.2%)。手術(shù)入路：翼點(diǎn)入路60例，額下入路43例，前縱列入路35例，鼻蝶入路5例，胼胝體-穹窿間入路8例。

1.3全切與復(fù)發(fā)的定義手術(shù)后1周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月常規(guī)進(jìn)行增強(qiáng)MRI復(fù)查以確定腫瘤殘余狀態(tài)。全切定義為術(shù)后第7 天復(fù)查增強(qiáng)MRI時(shí)未發(fā)現(xiàn)腫瘤或囊性殘留物。復(fù)發(fā)定義為全切術(shù)后復(fù)查出現(xiàn)新發(fā)的腫瘤，或次全切除后復(fù)查出現(xiàn)囊性或?qū)嵭阅[瘤體積增大。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤性質(zhì)、腫瘤病理、術(shù)前內(nèi)分泌缺陷、下丘腦侵犯、視神經(jīng)受累、是否鈣化、合并腦積水、切除程度，以及手術(shù)入路作為觀察指標(biāo)。將無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為首次手術(shù)確診為顱咽管瘤至腫瘤復(fù)發(fā)之間的時(shí)間(若腫瘤未見(jiàn)復(fù)發(fā)，則該指標(biāo)為確診顱咽管瘤至隨訪結(jié)束)，并選擇該變量作為終點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素分析確定影響腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，多因素分析采用Cox回歸。然后采用Kaplan-Meier生存曲線分析評(píng)估不同組別PFS的差異。采用Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用IBM SPSS Statistics 26進(jìn)行，生存曲線采用GraphPad Prism 8.0軟件作圖。

2 結(jié)果

2.1影響患兒術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果本研究患兒的中位PFS為36個(gè)月(范圍：1～101個(gè)月)。單因素分析結(jié)果顯示，2組患兒的年齡、性別，以及腫瘤的部位、大小、性質(zhì)、病理和術(shù)前內(nèi)分泌缺陷、視神經(jīng)受累、是否鈣化、合并腦積水、手術(shù)入路等資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，下丘腦侵犯和切除程度與腫瘤是否復(fù)發(fā)明顯相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兒童顱咽管瘤復(fù)發(fā)單因素分析結(jié)果

2.2影響患兒術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析結(jié)果結(jié)合單因素分析結(jié)果，選擇P<0.05的相關(guān)因素(下丘腦侵犯和切除程度)作為協(xié)變量，并對(duì)變量賦以參照類別(見(jiàn)表2)，以術(shù)后是否復(fù)發(fā)為因變量，進(jìn)行Cox 回歸分析。結(jié)果顯示，下丘腦侵犯和切除程度是影響兒童顱咽管瘤患兒術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線 (A)切除程度的PFS (B)下丘腦侵犯的PFS

表2 兒童顱咽管瘤復(fù)發(fā)多因素分析結(jié)果

3 討論

顱咽管瘤是兒童最常見(jiàn)的垂體-下丘腦病變之一[7]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平和外科技術(shù)已經(jīng)取得巨大進(jìn)步，但對(duì)于神經(jīng)外科醫(yī)生，顱咽管瘤靠近視神經(jīng)、視交叉、下丘腦等重要顯微解剖結(jié)構(gòu)，完全切除腫瘤仍然具有挑戰(zhàn)性，而且內(nèi)分泌和下丘腦并發(fā)癥對(duì)術(shù)后患者(尤其是兒童)的生活質(zhì)量有顯著影響[2]。

研究顯示，男性與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[8-10]。本研究中，男性患兒占總復(fù)發(fā)患兒的86.5%，占無(wú)疾病證據(jù)患兒(NED)的56.1%，差異不顯著(P=0.117)。既往文獻(xiàn)中，發(fā)病年齡能否作為復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子存在爭(zhēng)議。De Vile等[11]研究了75例顱咽管瘤患者，發(fā)現(xiàn)年齡較小(<5歲)是復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素。但Minamida等[9]的研究顯示，年齡組間的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究與之一致。我們把患兒分為<12歲童年期與≥12歲且<18歲青春期2組，2組間腫瘤的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.350)。許多研究報(bào)道了腫瘤大小和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，腫瘤直徑臨界點(diǎn)的確定是有爭(zhēng)議的[10,12-13]。本研究按中位數(shù)分類法，選擇直徑40 mm作為截?cái)帱c(diǎn)，腫瘤最大直徑≥40 mm者占45.7%，<40 mm者占54.3%，2組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.730)。Gupta等[12]的研究證明囊性成分的存在與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間有關(guān)聯(lián)。本研究數(shù)據(jù)未顯示出相關(guān)性(P=0.696)。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)鈣化與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]，但另一項(xiàng)研究認(rèn)為鈣化與腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[12]。本研究中，鈣化與腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.696)。kim 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，顱咽管瘤的生長(zhǎng)位置累及鞍內(nèi)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)。我們根據(jù)腫瘤位置，分為鞍上型、鞍內(nèi)型與鞍上-鞍內(nèi)型。

腫瘤位置與腫瘤的復(fù)發(fā)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.447)。腫瘤阻滯了腦脊液循環(huán)通路會(huì)導(dǎo)致腦積水，多項(xiàng)研究表明，腦積水與腫瘤復(fù)發(fā)存在相關(guān)性[8,11,15-16]。而本研究顯示，術(shù)前腦積水與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性相關(guān)(P=0.372)，與kim等的研究結(jié)果相符[10]。多家文獻(xiàn)已證實(shí)腫瘤不完全切除是顱咽管瘤復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，而術(shù)后放療降低了未全切除患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[2,11,17]。本研究結(jié)果亦顯示，手術(shù)未全切的顱咽管瘤患兒術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)全切患兒的5.499倍(HR=5.499，P<0.01)；但術(shù)后放療與腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性(P=0.973)，這可能與我們選擇的患兒中接受放療的病例過(guò)少有關(guān)。下丘腦侵犯的顱咽管瘤患兒術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是下丘腦未受侵犯患兒的3.986倍(HR=3.986，P<0.01)。Müller[2]等的研究顯示，下丘腦侵犯的顱咽管瘤患者更容易復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果與之相符。但其認(rèn)為，對(duì)下丘腦侵犯的顱咽管瘤進(jìn)行手術(shù)時(shí)，應(yīng)避免大體全切除，以防止進(jìn)一步損害下丘腦。

綜上所述，手術(shù)是治療兒童顱咽管瘤的首選方法。術(shù)前MRI顯示下丘腦侵犯，應(yīng)警惕腫瘤復(fù)發(fā)，并謹(jǐn)慎預(yù)判手術(shù)難度、規(guī)劃術(shù)式、規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，在最大限度保護(hù)下丘腦的前提下，盡可能全切腫瘤，以降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能。