王相相 閻靜 張振宇 周金橋

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經外科 鄭州 450052

膠質母細胞瘤(Glioblastoma Multifore, GBM, WHO IV級)是最常見的腦惡性腫瘤，具有惡性程度高、復發(fā)率高、病情進展快，預后差等特點[1]。早診斷、早治療，是提高患者生存率的有效手段之一。MRI對軟組織分辨率高，可準確定位腫瘤位置，是目前診斷腦膠質瘤的首要檢查方法。 MRI的彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)是在彌散加權成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)基礎上的進一步發(fā)展，可通過評估體內水分子的擴散，觀測腫瘤的微結構變化，在腦膠質瘤的術前診斷、術中指導和術后評估中起著重要作用[2]。目前DTI定量參數已廣泛應用于膠質瘤的鑒別診斷和病理分級中[3-7]，但對于DTI定量參數與患者預后相關性的研究較少。通過本研究，我們擬探討DTI定量參數在膠質母細胞瘤患者預后評估中的價值，為DTI定量參數評估成人膠質母細胞瘤的預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2014-05—2019-11于我院行手術治療并經術后病理學檢查結果證實為膠質母細胞瘤的107例患者的臨床、病理和生存資料。男64例，女43例；年齡53.0歲(范圍：18～78歲)。所有患者術前未接受放化療且均為首次手術。本院的MRI檢查資料包括3D T1C、FLAIR和DTI序列。無頭顱外傷、手術史，未合并嚴重基礎性疾病或重要臟器功能障礙。通過查閱病歷資料及隨訪的方式獲得患者的詳細信息，包括性別、年齡、術前KPS評分、術后放化療，以及生存狀態(tài)等。根據手術記錄和術后MRI圖像，評估腫瘤的切除程度。

1.2方法

1.2.1 MRI檢查方法 采用德國Siemens Prisma 3.0 T MR掃描儀和64通道頭線圈進行采集。患者仰臥位，自然放松，額面部水平位，鼻根部位于線圈中線。掃描參數。FLAIR：重復時間4400 ms，回波時間96 ms，層厚5 mm，層距1 mm，矩陣256×256，視野240 mm×240 mm。DTI：采用單次激發(fā)平面回波序列，擴散明暗梯度方向數為30，b值為1 000 s/mm2；同時進行一次b值為0 s/mm2的掃描，重復時間9 900 ms，回波時間90 ms，反轉角90°，激勵次數2，矩陣128×128，體素大小 2.0×2.0×2.0 mm3，層厚 2 mm，層間距0 mm。3DT1C：經肘正中靜脈注射釓噴酸葡胺增強劑，注射速度為2.0 mL/s，注射劑量為0.1 mmol/kg。行矢狀位、軸位及冠狀位T1WI掃描，采用磁化強度預備快速成像梯度回波序列。重復時間1 900 ms，回波時間2.93 s，反轉時間900 ms，反轉角9°，激勵次數1，矩陣256×215，層厚1 mm，層間距0 mm。

1.2.2 圖像分析 (1)數據處理：DTI數據處理采用PENDA軟件包。主要步驟包括顱骨剝離、渦流校正、頭動校正，計算生成軸向彌散率(Axial Diffusivity,AD)、徑向彌散率(Radial Diffusivity，RD)、平均彌散系數(Mean Diffusion coefficient,MD)和各向異性分數(Fractional Anisotropy，FA)圖像。為了保證影像學特征計算時具有相同的規(guī)格，再將所有模態(tài)圖像重采樣，體素大小統(tǒng)一為1×1×1 mm3；以3DT1C圖像作為參考圖像，采用六參數剛體變換以及互信息的方法將FLAIR、AD、RD、MD和FA圖像分別和3DT1C圖像配準對齊；將所有模態(tài)圖像基于直方圖灰度歸一化獲取標準化圖像，以減少數據集之間的偏倚。(2)感興趣區(qū) (Region of interest, ROI)的選擇：ROI由1名有5年以上經驗的MRI科醫(yī)師使用ITK-SNAP軟件在FLAIR圖像上逐層手動勾畫完成，再由兩名有5年以上經驗的神經外科醫(yī)師核對確認。(3)獲取整體腫瘤區(qū)域的DTI定量參數：應用開源Python平臺的Pyradiomics工具，依據分割出來的腫瘤模型依次對AD、RD、MD和FA圖像進行影像特征提取，從而獲得整個瘤體區(qū)域相應的DTI定量參數值。從中選取AD平均值(ADmean)、RD平均值(RDmean)、MD平均值(MDmean)和FA平均值(FAmean)作為本次研究對象。

1.2.3 隨訪方法 通過電話和門診隨訪。末次隨訪時間為2021年6月?？偵嫫?Overall survival，OS)為手術日期至死亡日期或末次隨訪日期。術后<1年，每3個月復查1次，1年后每6個月復查1次。

1.3統(tǒng)計學分析方法應用SPSS 26.0和X-tile 3.6.1統(tǒng)計軟件分析。單因素采用Kaplan-Meier法分析，使用Log-rank檢驗；對單因素差異有統(tǒng)計學意義的因素，采用Cox回歸風險模型的逐步回歸分析法進一步分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1DTI定量參數和成人膠質母細胞瘤患者預后的關系通過X-tile軟件分析，結果顯示，ADmean、RDmean、MDmean和FAmean的最佳臨界值(cut-off值)分別是1.14、1.11、1.16和0.23。將ADmean分為ADmean<1.14和ADmean≥1.14 2組，RDmean分為RDmean<1.11和RDmean≥1.11 2組，MDmean分為MDmean<1.16和MDmean≥1.16 2組，FAmean分為FAmean<0.23和FAmean≥0.23 2組。采用SPSS26.0軟件進行生存分析，繪制生存曲線圖，結果提示，較高的FAmean值和較低的ADmean、RDmean、MDmean與膠質母細胞瘤患者差的臨床預后有關。見表1、圖1。

圖1 DTI各定量參數與膠質母細胞瘤患者總生存期的關系 A：ADmean；B：FAmean；C：MDmean；D：RDmean

表1 影響膠質母細胞瘤患者OS因素的單因素分析(n=107)

2.2影響膠質母細胞瘤患者臨床預后的多因素分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Cox回歸分析，結果顯示：腫瘤切除程度(P=0.036)、術后是否放療(P<0.001)、DTI定量參數FAmean值(P=0.015)是影響膠質母細胞瘤患者臨床預后的獨立危險因素。 見表2。

表2 影響膠質母細胞瘤患者OS的多因素分析(n=107)

3 討論

DTI是通過評估體內水分子擴散來檢測組織微觀結構變化的成像方法，對微結構損傷敏感性高，可以顯示神經纖維束的分布方向和空間關系，甚至可以通過其參數量化微結構，反映出膠質母細胞瘤對腦白質纖維束的侵蝕及破壞情況[2]。DTI常用參數AD、MD、RD和FA等在膠質母細胞瘤的診斷、分級及預測腫瘤進展中具有重要價值[2, 4, 6-7]。

FA 是指水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，其值介于0～1之間，主要決定于神經纖維髓鞘的走行及完整性，神經纖維致密性，一般情況下較高的FA值提示纖維完整性良好[3, 5]；此外，細胞密度、細胞外間隙大小、血管分布也會影響FA值的大小。Beppu等[8]研究發(fā)現，FA值與腫瘤細胞構成和血管分布呈正線性相關。膠質母細胞瘤的病理特點為腫瘤壞死和新生血管形成，腫瘤中央經常為壞死囊變區(qū)，細胞數目減少，細胞間隙增大，類似于各向同性的介質，故中央區(qū)的FA值最低[9]；在腫瘤實性區(qū)域，神經纖維的完整性和方向性被腫瘤細胞浸潤破壞，腫瘤細胞密度增加，細胞間隙降低，細胞的核質比增加，異型性增高，使水分子的擴散受到限制，FA 值降低[10]。在瘤周區(qū)域，因為膠質母細胞瘤產生的大量腫瘤特異性細胞外基質，對腫瘤細胞的吸附和遷移，水腫增加，新生血管形成，血供豐富，瘤周FA值較高[11]。本研究中，DTI定量參數為整個腫瘤區(qū)域的平均值，結果顯示：FAmean高的患者預后更差。考慮原因是：FAmean高，腫瘤浸潤性強，瘤周水腫范圍更大，顱內占位效應明顯，腦組織移位及神經纖維破壞嚴重，手術全切除難度高，預后差。DTI量化參數軸向彌散率AD值平行于軸突的水分子的運動，常與軸突損傷相關；RD值垂直于軸突的水分子的運動，常與軸突、髓鞘損傷密切相關。受軸突、髓鞘、神經元、神經膠質及細胞膜等結構的影響，水分子的彌散運動在與神經纖維走行一致的方向受限最小，運動最快；而與神經纖維垂直走向的方向受限最大，運動最慢。MD反映分子彌散水平和彌散阻力的整體情況，與彌散的方向無關。MD值受多種因素影響，包括細胞內大分子體積、組織溫度、黏滯性、通透性、細胞外間隙含水量、細胞類型、數量以及腫瘤對腦組織造成的細胞結構改變等[12]。Kinoshita等[13]的MRI-病理學對照研究證明，MD值與腫瘤細胞密度呈負相關，最小MD值處瘤細胞最密集，即瘤細胞浸潤最明顯。瘤周區(qū)MD值越低，細胞外間隙及細胞內間隙水分子含量越小，腫瘤細胞密度及異型性就越大。本研究中，ADmean、RDmean、MDmean低的患者預后差，和上述理論一致。COX多因素分析結果顯示：ADmean、RDmean、MDmean不是影響患者預后的獨立危險因素，FAmean是影響患者預后的獨立危險因素，因此，FAmean在評估膠質母細胞瘤患者預后中價值更大。

綜上所述，DTI定量參數在評估膠質母細胞瘤患者預后中具有重要價值，可為腦膠質瘤臨床治療及預后評估提供更客觀的影像學依據。本研究樣本量小，未納入不同級別的膠質瘤及分子病理診斷，尚需在以后的研究中加以改善。