束坤鵬 丁德剛 徐豪 石紅林 郝建偉

河南省人民醫(yī)院(鄭州大學人民醫(yī)院，河南大學人民醫(yī)院)泌尿外科 鄭州 450003

膀胱癌是男性泌尿生殖系常見的惡性腫瘤之一，居全身惡性腫瘤的第13位[1]。初診患者約有70%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC)[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù) (transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是NMIBC的主要治療手段，但術(shù)后仍可出現(xiàn)疾病的進展和轉(zhuǎn)移，復發(fā)率較高[3-4]。纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)作為反映患者術(shù)前凝血狀態(tài)和系統(tǒng)性炎癥反應的標志物[5-6]，和多種實體腫瘤的預后有關(guān)[7-14]。通過本研究，我們擬探討術(shù)前Fib與行TURBT治療的NMIBC患者預后的相關(guān)因素，為更好輔助進行術(shù)后危險度分層提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性搜集2017-09—2018-08我院泌尿外科收治的膀胱癌患者的臨床和病理資料。納入標準：(1)首次病理確診為NMIBC[15]。(2)接受TURBT。(3)術(shù)前1周有完整的血常規(guī)和血生化報告。(4)術(shù)后均行正規(guī)膀胱灌注治療，并定期進行術(shù)后隨訪。排除標準：(1)病理確診為膀胱原位癌(Tis)。(2)尿路上皮癌合并變異亞型(包含肉瘤樣癌、未分化癌等)[15]。(3)同時罹患其他腫瘤，或其他系統(tǒng)的重大疾病。(4)手術(shù)前后合并感染性疾病。本課題為回顧性非干預性研究，已獲我院醫(yī)學倫理委員會批準(No.2019-074)。

1.2方法入組患者均于手術(shù)前1周內(nèi)抽取外周靜脈血，檢測血常規(guī)、Fib。采血時患者無任何臨床感染征象。術(shù)后定期隨訪，行膀胱鏡檢，1次/3個月；行胸部+泌尿系CT平掃，1次/6個月。并通過門診或電話隨訪，詳細記錄患者術(shù)后治療和疾病進展情況。結(jié)局指標為術(shù)后無復發(fā)生存時間(RFS)和無進展生存時間(PFS)。RFS指從第1次TURBT到膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)局部腫瘤的復發(fā)(且病理級別較第1次電切時未增高)，PFS指從第1次TURBT到膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)局部腫瘤的復發(fā)(且病理級別較第1次電切時增高)或遠處轉(zhuǎn)移。隨訪截止于2021-01-21。中位隨訪時間為16.2個月(P25～P75：10.0～31.87個月)。

1.3統(tǒng)計學方法采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)測算出Fib的最佳截斷值(Youden指數(shù)最大)。計數(shù)資料采用秩和檢驗(等級資料分析)和卡方檢驗。K-M生存分析描述生存曲線，Log-rank法比較生存曲線之間的差異，多因素Cox風險比例模型確定影響預后的因素。

2 結(jié)果

2.1以Fib預測是否復發(fā)的ROC曲線分析本研究共納入NMIBC患者73例。其中女14例，男59例；>60歲46例，≤60歲27例。有吸煙史41例(56.2%)，有飲酒史31例(42.5%)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤為1處者55例，多于1處者18例；腫瘤直徑>3 cm有19例，腫瘤直徑≤3 cm有54例；Ta期64例(87.7%)、T1期9例(12.3%)；低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤、低級別乳頭狀尿路上皮癌、高級別乳頭狀尿路上皮癌分別有12例(16.4%)、29例(39.7%)、32例(43.8%)?；颊逨ib區(qū)間為：1.73～4.55。中位Fib值為2.92(P25～P75：2.39～3.30)。ROC曲線(圖1)中，F(xiàn)ib預測術(shù)后是否復發(fā)的曲線下面積(AUC)為0.635(P=0.074)。最佳診斷點為Fib=3.14，此時，敏感度為55.56%，特異度為70.91%。將入組患者分為Fib低值組(Fib≤3.14g/L，n=47)和Fib高值組(Fib>3.14g/L，n=26)。2組患者的臨床及病理資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 術(shù)前Fib分組與臨床病理特征[ n(%)]

圖1 Fib預測NMIBC術(shù)后復發(fā)的ROC曲線

2.2生存分析采用K-M生存分析法繪制對于Fib低值組和Fib高值組的無復發(fā)生存期和無進展生存期的生存曲線(圖2)。結(jié)果顯示，對于無復發(fā)生存期，F(xiàn)ib高值組的預后更差，術(shù)后復發(fā)風險更高[風險比(HR)：3.10，95%可信區(qū)間(CI)：1.19～8.10；P=0.021]；對于無進展生存期，雖然2組進展風險差異無統(tǒng)計學意義 (HR：2.36，95%CI：0.70～8.00；P=0.167)，但Fib高值組10個月、20個月、30個月、40個月的無進展生存率均較Fib低值組低，顯示出Fib高值組整體預后更差的傾向。見表2。

表2 Fib分層下的無進展生存率比較[ n(%)]

圖2 在Fib分層下NMIBC患者術(shù)后是否復發(fā)(圖A)、是否進展(圖B)

2.3多因素分析對納入患者進行Cox風險回歸分析，F(xiàn)ib高值不是影響TURBT術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素(HR：2.06，95%CI：0.71～6.01；P=0.186)。見表3。

表3 TURBT的NMIBC患者的多因素分析

3 討論

Fib是一種340kD的血漿糖蛋白，主要由肝細胞合成，被活化的凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白(止血過程的終產(chǎn)物)，在凝血和溶血過程中起關(guān)鍵作用，同時其水平變化也受系統(tǒng)性炎癥反應的影響[5-6]。Fib在腫瘤間質(zhì)中廣泛存在，包繞腫瘤細胞，影響腫瘤細胞的持續(xù)黏附和存活。局部纖維蛋白沉積和溶解是血管生成、腫瘤增殖、擴散轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[16-17]。高水平的Fib可通過影響血管內(nèi)皮生長因子、纖維生長因子等增加腫瘤栓子在靶器官內(nèi)的附著，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。同時，腫瘤能把Fib活化為纖維蛋白，影響纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)，促進腫瘤的增殖、侵襲[18]。

術(shù)前Fib和多種實體腫瘤的預后有關(guān)[7-14]。但Hong等[18]報道前列腺癌患者的術(shù)前纖維蛋白原與正常人差異并無統(tǒng)計學意義。對于行膀胱癌根治術(shù)的患者，術(shù)前較高的Fib提示預后較差[19-20]。張宏偉等[21]、杜曉益等[22]、Li Xing等[23]報道，TURBT術(shù)前較高的Fib與較高的NMIBC分期、分級有關(guān)，術(shù)后復發(fā)、進展概率高[21-23]。但是Fib在膀胱腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、進展的機制仍然不清楚。本研究對Fib在行TURBT的NMIBC患者中是否是可靠的預測指標進行探討。

本研究通過ROC曲線確定行TURBT的NMIBC患者術(shù)前Fib的最佳截斷值為3.14，與有關(guān)報道的3.34、2.87、3.56相近[21-23]。提示以2.4～3.6作為Fib的截斷值對行TURBT患者的NMIBC具有穩(wěn)定的預測能力。本研究通過K-M生存分析，再次證實術(shù)前Fib高值是NMIBC術(shù)后復發(fā)的危險因素，F(xiàn)ib高患者復發(fā)風險更高。但對納入患者進行Cox風險回歸分析顯示，F(xiàn)ib高值不是影響TURBT術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。對于無進展生存期，雖然2組進展風險差異無統(tǒng)計學意義，但Fib高值組10個月、20個月、30個月、40個月無進展生存率均較Fib低值組更低，顯示Fib高值組整體預后更差的傾向。Fib預測術(shù)后是否復發(fā)的ROC曲線的AUC為0.635，F(xiàn)ib對術(shù)后復發(fā)的單獨診斷價值有限，需聯(lián)合其他臨床病理參數(shù)預測患者的術(shù)后復發(fā)情況。

本研究為回顧性研究，故存在一定局限性：(1)納入的樣本量有限，入組患者男女比例差別較大。(2)隨訪時間短，未采用總生存期等作為結(jié)局指標。(3)ROC曲線分析時，ROC曲線的AUC值不太大，最佳診斷點對應的敏感度和特異度均不太高。最佳診斷點雖能將入組患者恰當?shù)胤譃楦鱾€臨床及病理因素的分布比較均衡的兩個組，且有關(guān)2組復發(fā)風險的K-M生存分析差異有統(tǒng)計學意義，但Fib預測術(shù)后是否復發(fā)的曲線下面積差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量不足有關(guān)。(4)對于無進展生存期，F(xiàn)ib高值組的預后更差，但2組進展風險差異無統(tǒng)計學意義，可能與隨訪時間不足有關(guān)。(5)未探討與凝血、炎癥相關(guān)的其他指標。

綜上所述，對于行TURBT治療的NMIBC患者，準確的術(shù)前風險評估能精準判斷術(shù)后復發(fā)進展風險，進而指導術(shù)后治療。術(shù)前Fib是NMIBC患者TURBT術(shù)后復發(fā)的危險因素之一。但結(jié)論尚需進行更高質(zhì)量的臨床研究予以證實。