欒利昆， 代佑果， 楊昌龍， 劉 珊， 劉 欣， 嘉俊毅， 韓 瀟， 程先碩

胃癌是第二大致死性腫瘤[1]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)最早由Bergstrandh和Czar在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)，其主要由卵黃囊、胎肝和一些胃腸細(xì)胞合成[2]。研究發(fā)現(xiàn)，60%原發(fā)性肝癌患者血清中AFP呈高表達(dá)，是原發(fā)性肝癌重要的生物學(xué)標(biāo)志[3]；且在胃癌[4]、結(jié)直腸癌[5]、卵巢癌[6]等非肝癌的實(shí)體瘤患者血清中也能檢測到AFP異常表達(dá)。1970年，法國學(xué)者Bourreille等[7]報(bào)道了首例AFP高表達(dá)的胃癌肝轉(zhuǎn)移病例。自此，研究者發(fā)現(xiàn)，AFP高表達(dá)胃癌更加容易發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移，是胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。因此，目前普遍認(rèn)為可以依據(jù)血清AFP的表達(dá)情況將胃癌分為AFP陽性胃癌(AFP-positive gastric cancer,AFPGC)和AFP陰性胃癌(AFP-negative gastric cancer,non-AFPGC)兩種類型。其他血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，如癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)等在胃癌篩查、診斷、治療及患者生存預(yù)后的指導(dǎo)中具有重要的作用[1]。日本等胃癌高發(fā)國家已經(jīng)建立了基于CEA等腫瘤標(biāo)志物的胃癌早篩、預(yù)后及藥效監(jiān)測系統(tǒng)，改善了患者的生存預(yù)后[8]。而目前仍鮮見關(guān)于AFPGC和non-AFPGC患者中CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的差異的研究報(bào)道。本文鑒此展開研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性分析昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院2012年1月至2017年12月連續(xù)收治的346例原發(fā)性胃癌患者的臨床資料。男238例，女108例，中位年齡56歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性胃癌，經(jīng)病理活檢確診為黏膜內(nèi)腺癌、腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等；(2)患者意識清晰，能接受、配合進(jìn)行資料采集和隨訪；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分為0～2分[9]；(4)未曾行任何抗腫瘤治療，病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神障礙者；(2)多次住院治療，或已行相關(guān)手術(shù)治療、術(shù)前新輔助化療、放化同期治療者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(5)合并其他器質(zhì)性疾病者；(6)受孕女性。本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理審查編號：KYLX2022056)，患者或其家屬知情同意參與本研究。

1.2資料收集 通過醫(yī)院病案管理系統(tǒng)檢索、收集相關(guān)資料，包括一般人口學(xué)資料、病理分期、臨床分期、病理檢查結(jié)果、CEA、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、CA199、糖類抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)等。其中，病理分級(pTNM)和臨床分級(cTNM)依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)胃癌第八版分期手冊進(jìn)行[10]。AFP、CEA、CA125、CA199、CA724均采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司，所有檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。

1.3分組方法 根據(jù)試劑盒的參考值范圍，將患者分為(1)AFPGC組(AFP≥7 μg/L，28例)和non-AFPGC組(AFP<7 μg/L，318例)；(2)CEA正常組(CEA<3.4 μg/L)和CEA升高組(CEA≥3.4 μg/L)。CA125、CA199和CA724根據(jù)試劑盒的參考值范圍來進(jìn)行分層。

1.4隨訪方法 所有研究對象在術(shù)后2年內(nèi)，每3個月進(jìn)行1次隨訪；在術(shù)后第3年，每6個月進(jìn)行1次隨訪；然后每年進(jìn)行1次隨訪。隨訪內(nèi)容包括詢問病史、體格檢查、血清CEA檢測、胃鏡檢查、胸腹增強(qiáng)CT檢查、骨掃描等。隨訪方式包括電話和門診復(fù)查等。隨訪終點(diǎn)事件為死亡，隨訪截止時間至2020年12月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以log-rank檢驗(yàn)比較兩組間的生存預(yù)后情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1AFPGC組與non-AFPGC組臨床病理特征比較

AFPGC組和non-AFPGC組在年齡、性別、腫瘤浸潤層次(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M分期)、臨床病理分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤細(xì)胞病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199和CA724表達(dá)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AFPGC組CEA≥3.4 μg/L的人數(shù)比例高于non-AFPGC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AFPGC組與non-AFPGC組臨床病理特征比較[n(%)]

2.2AFPGC組與non-AFPGC組生存預(yù)后比較 AFPGC組和non-AFPGC組的中位生存時間分別為30個月和31個月。兩組生存預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 AFPGC組和non-AFPGC組生存曲線圖

2.3AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者臨床病理特征比較 CEA正常組和CEA升高組在年齡、T分期、N分期、M分期、臨床病理分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤細(xì)胞病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199和CA724表達(dá)情況比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CEA升高組男性比例較CEA正常組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者臨床病理特征比較[n(%)]

續(xù)表2

2.4AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者生存預(yù)后比較

在AFPGC患者中，血清CEA升高組和CEA正常組患者的中位生存時間分別為23個月和30個月，兩組生存預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

圖2 AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者生存曲線圖

2.5non-AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者臨床病理特征比較 在non-AFPGC患者中，CEA升高組中男性、T分期為T3～4期、N分期為N(+)期、臨床病理分期為Ⅲ～Ⅳ期，以及CA199≥27 ku/L、CA724≥6.9 ku/L的人數(shù)比例高于CEA正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 non-AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者臨床病理特征比較[n(%)]

2.6non-AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者生存預(yù)后比較 在non-AFPGC患者中，CEA升高組和CEA正常組的中位生存時間分別為24個月和34個月。CEA正常組的生存預(yù)后優(yōu)于CEA升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖3。

圖3 non-AFPGC患者中不同CEA狀態(tài)者生存曲線圖

3 討論

3.1AFPGC是罕見的胃癌類型，占胃癌患者的2.3%～7.1%[11]，其惡性程度較高，患者生存預(yù)后較差。有報(bào)道顯示，血清AFP>300 ng/ml胃癌患者的1、3、5年生存率分別為15.4%、7.7%和0.0%；20 ng/ml<血清AFP<300 ng/ml胃癌患者的1、3、5、10年生存率分別為46.7%、28.9%、17.8%和13.3%[12]。與non-AFPGC相比，AFPGC患者總體預(yù)后較差，靜脈浸潤、淋巴浸潤，以及異時性、同步性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。盡管近年來有不少該領(lǐng)域的研究，但關(guān)于AFPGC與non-AFPGC患者外周血清中腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的差異尚不十分清楚。

3.2本研究共納入胃癌患者346例，其中AFPGC患者28例，占8.09%。AFPGC組和non-AFPGC組在年齡、性別、T分期、N分期、M分期、臨床病理分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤細(xì)胞病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199和CA724表達(dá)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AFPGC組CEA≥3.4 μg/L的人數(shù)比例顯著高于non-AFPGC組(P<0.05)，但兩組生存預(yù)后差異不顯著，提示CEA的表達(dá)差異并不影響兩組患者總體生存預(yù)后。

3.3CEA是消化道腫瘤診治中最常用的血清腫瘤標(biāo)志物，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南均提出，血清CEA可用于監(jiān)測胃癌患者的疾病進(jìn)展[13-14]。然而，一直以來術(shù)前CEA的表達(dá)并未被認(rèn)為是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。但也有臨床研究提示，術(shù)前CEA高表達(dá)可提示Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者術(shù)后2年內(nèi)具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究對AFPGC組和non-AFPGC組患者依據(jù)其血清中CEA表達(dá)情況進(jìn)一步分層，分析結(jié)果顯示，在AFPGC患者中，除CEA升高組男性比例顯著高于CEA正常組外，其余臨床病理指標(biāo)在兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且生存預(yù)后情況亦無顯著差異。而在non-AFPGC患者中，CEA升高組中男性、T分期為T3～4期、N分期為N(+)期、臨床病理分期為Ⅲ～Ⅳ期，以及CA199≥27 ku/L、CA724≥6.9 ku/L的人數(shù)比例顯著高于CEA正常組，且生存分析結(jié)果顯示，CEA正常組的生存預(yù)后情況顯著優(yōu)于CEA升高組。

3.4盡管AFPGC患者血清CEA≥3.4 μg/L的人數(shù)比例高于non-AFPGC患者，但結(jié)果并未提示CEA高表達(dá)的AFPGC患者具有更差的臨床分期和生存預(yù)后，這可能與本研究納入的AFPGC患者病例數(shù)較少有關(guān)。因此，該結(jié)果有賴于多中心大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。與之相反，對于non-AFPGC患者，CEA的高表達(dá)情況可能與患者更差的臨床分期和生存預(yù)后具有關(guān)聯(lián)。Shimada等[16]的一項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果提示，在胃癌患者中，CEA高表達(dá)與腫瘤體積較大、浸潤較深、淋巴轉(zhuǎn)移率較高、血管浸潤和肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大以及生存預(yù)后較差有關(guān)，這與本研究結(jié)果相似。

3.5AFP陽性可作為預(yù)測胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[1,17]。本研究結(jié)果提示，血清中CEA的表達(dá)在AFPGC和non-AFPGC患者中的作用及臨床意義存在一定的差異，這個結(jié)論仍需多中心、大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究提示，胃癌患者血清中AFP或CEA的異常高表達(dá)是胃癌患者化療耐藥的原因之一，可作為化療方案及藥物選擇的參考指標(biāo)[16,18-23]。因此，以AFP、CEA聯(lián)合檢測為基礎(chǔ)的胃癌亞組分型在臨床治療指導(dǎo)、化療策略選擇和療效預(yù)測中具有一定的臨床意義。