劉斌亮， 謝 寧， 歐陽(yáng)取長(zhǎng)

根據(jù)《2020全球癌癥報(bào)告》顯示，全球有超過(guò)226萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者，首次超過(guò)肺癌，成為全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]?；谌橄侔┑姆肿臃中烷_(kāi)展對(duì)應(yīng)的治療是所有指南的共識(shí)，隨著精準(zhǔn)治療理念的不斷加深，治療方案的優(yōu)化及精準(zhǔn)化是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。在這樣的背景下，激素受體(hormone receptor，HR)陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽(yáng)性乳腺癌在分子功能、生物過(guò)程、信號(hào)通路、臨床行為、治療敏感性和內(nèi)在生物學(xué)方面的差異已經(jīng)得到了越來(lái)越多的重視。目前，尚缺乏專門針對(duì)HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性患者開(kāi)展的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其治療策略的選擇存在較多的爭(zhēng)議和不確定性。如何選擇療效更好、安全性更高、可及性更強(qiáng)的治療策略，是目前及將來(lái)較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)需要探索的問(wèn)題。本文通過(guò)新輔助和輔助治療階段多個(gè)臨床研究中HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，嘗試對(duì)上述問(wèn)題做出探討和思考，以期為HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供更適合的個(gè)體化治療。

1 HR與HER2

HR包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)，均屬于核受體。我們將ER和(或)PR陽(yáng)性的患者統(tǒng)稱為HR陽(yáng)性患者，占乳腺癌患者的60%～70%。HER2屬于膜受體，HER2陽(yáng)性患者占所有乳腺癌患者的20%～30%，其惡性程度通常較高，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量，HER2過(guò)表達(dá)也成為乳腺癌預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)后因子[2]。10%～15%的乳腺癌患者同時(shí)表達(dá)HR和HER2[3]，其HER2陽(yáng)性、ER和(或)PR陽(yáng)性，屬于管腔B型(luminal type B)乳腺癌中特殊的一類，即所謂的“三陽(yáng)性乳腺癌”(triple-positive breast cancer，TPBC)。如上所述，HER2陽(yáng)性是乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而HR的高表達(dá)則與較好的預(yù)后有關(guān)。因此，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后在總體上優(yōu)于HR陰性/HER2陽(yáng)性乳腺癌與HR陰性/HER2陰性乳腺癌，但不及HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌[4-5]。

2 HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的特殊生物學(xué)行為

HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌在分子功能、生物過(guò)程、信號(hào)通路、臨床行為、治療敏感性和內(nèi)在生物學(xué)方面與其他分子亞型乳腺癌存在差異，多項(xiàng)研究支持HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌是一個(gè)相對(duì)特殊的分子亞型[6-7]。研究表明，HER2和ER介導(dǎo)的信號(hào)通路在多個(gè)環(huán)節(jié)存在交叉通路。ER可通過(guò)激活HER2、表皮生長(zhǎng)因子受體1、人胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體信號(hào)及其下游通路，促進(jìn)細(xì)胞抗凋亡來(lái)影響抗HER2靶向治療的療效[3]。而HER2的過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增可導(dǎo)致內(nèi)分泌治療他莫昔芬(tamoxifen，TAM)或者芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)在HR陽(yáng)性乳腺癌中反應(yīng)降低；HER2還可以通過(guò)激活下游信號(hào)如磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路和Ras-絲裂原活化蛋白激酶通路來(lái)降低內(nèi)分泌治療的敏感性[8]。因此，在HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌中存在HR信號(hào)通路與HER2信號(hào)通路之間交互影響，形成了不同于其他分子亞型的藥物反應(yīng)及耐藥機(jī)制[9]。然而，極少有針對(duì)HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究，給這部分群體的治療選擇增加了爭(zhēng)議與不確定性。

3 HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療選擇

對(duì)于HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療，指南優(yōu)先推薦化療與靶向治療相結(jié)合的方案，但目前普遍認(rèn)為相較于HR陰性/HER2陰性的患者，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)化療的反應(yīng)性較低，因此，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物也不失為一種更易被患者接受的選擇[5，10]。但是，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者能否從更強(qiáng)的靶向或內(nèi)分泌治療中得到更多的臨床獲益，多項(xiàng)臨床研究呈現(xiàn)出不盡一致的結(jié)果，給臨床醫(yī)師帶來(lái)了不小的困惑。

3.1新輔助治療 在新輔助治療中，化療聯(lián)合靶向治療是HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的主要治療模式。但是，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)治療的敏感性降低，無(wú)論是化療聯(lián)合單靶或雙靶治療，其病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率均低于HR陰性/HER2陽(yáng)性患者。比如在NeoSphere研究[11]中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙靶聯(lián)合化療組的pCR率可達(dá)45.8%，顯著高于曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的29.0%及雙靶而不聯(lián)合化療的17%；但分析HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性型亞組的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)顯著較低的pCR率：雙靶聯(lián)合化療的pCR率為26%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的pCR率為20%，雙靶而不聯(lián)合化療的pCR率為6%。在另一項(xiàng)納入了12篇研究的薈萃分析同樣證實(shí)，在同樣接受曲妥珠單抗的情況下，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的pCR率為30.9%，顯著低于HR陰性/HER2陽(yáng)性患者的50.3%[12]。雖然內(nèi)分泌治療是HR陽(yáng)性患者最重要的治療方式之一，但目前尚不清楚抗雌激素和抗HER2聯(lián)合治療方法是否可以在新輔助階段給患者帶來(lái)獲益[13-14]。NASBP B-52研究[15]入組了315例早期HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌，旨在探索TCbHP治療(多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，對(duì)照組)的基礎(chǔ)上加用AI±卵巢功能抑制劑(ovarian function suppression，OFS)(試驗(yàn)組)的療效。結(jié)果顯示，盡管試驗(yàn)組pCR率略高于對(duì)照組(46.1% vs 40.9%)，但兩組間乳腺和腋窩共同pCR率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39)。新輔助化療及靶向治療基礎(chǔ)上聯(lián)合傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療未增加pCR率，因此不宜作為常規(guī)治療方案。既然傳統(tǒng)的內(nèi)分泌藥物已經(jīng)失敗，強(qiáng)化內(nèi)分泌治療是否會(huì)獲益呢？細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6)抑制劑在HR陽(yáng)性晚期乳腺癌中取得了重大成功[16]，為了明確其在新輔助階段的療效，NA-PHER2研究[17]在這方面進(jìn)行了探索。該研究采用單臂設(shè)計(jì)，納入的36例HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+氟維司群+CDK4/6抑制劑治療5周期。主要研究終點(diǎn)為治療2周后和手術(shù)時(shí)Ki-67較治療基線的變化以及手術(shù)時(shí)細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示，相比于基線時(shí)，治療2周后及手術(shù)時(shí)Ki-67顯著降低，手術(shù)時(shí)細(xì)胞中凋亡小體數(shù)量顯著降低，作為次要研究終點(diǎn)的乳房和腋窩共同pCR率為27%。雖然取得了陽(yáng)性結(jié)果，但是其臨床意義有限，不足以將該方案作為常規(guī)選擇。抗HER2治療的強(qiáng)化則是提高HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助療效的另一個(gè)選擇。除了前文已述的抗HER2雙靶治療外，恩美曲妥珠單克隆抗體(T-DM1)在新輔助治療階段也有探索。WSG ADAPT研究[18]涵蓋了部分HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，入組患者分為三組：T-DM1單藥組、T-DM1+內(nèi)分泌治療組、曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療組，術(shù)前治療12周，主要研究終點(diǎn)為pCR率。結(jié)果顯示T-DM1作為強(qiáng)化抗HER2治療的選擇時(shí)，可以在HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中取得非常明顯的pCR率的提升，三組患者pCR率分別為41.0%、41.5%、15.1%。因此，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受強(qiáng)化抗HER2治療可能比聯(lián)合或強(qiáng)化內(nèi)分泌治療更為重要。除了強(qiáng)化治療的“升階梯”外，在耐受性差的HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中能否實(shí)現(xiàn)免除化療的“降階梯”治療也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Neo-ALL-IN研究[19]探索了新輔助階段HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑的治療方案的可行性。在24例患者中，總體臨床反應(yīng)率為62.5%(15/24)，但無(wú)一例患者實(shí)現(xiàn)pCR。其他一系列研究也探索了豁免化療的可能性。TBCRC 006研究[20]是一項(xiàng)單臂的Ⅱ期新輔助臨床研究，旨在探索HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗+小分子HER2酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)拉帕替尼+來(lái)曲唑治療12周的療效及安全性，最終HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的pCR率為21%，顯著低于HR陰性/HER陽(yáng)性患者的36%。TBCRC023研究[21]則進(jìn)一步探索了該方案治療時(shí)間延長(zhǎng)至24周的療效及安全性，最終將pCR率提高至28%，與NeoSphere研究[11]中HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌亞組中雙靶聯(lián)合化療的pCR率(26%)相近，給“去化療”增加了新的可選策略。PerELISA研究[22]從更精準(zhǔn)的角度進(jìn)行了嘗試，研究入組了64例早期HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，與TBCRC 006研究的不同之處在于，患者先接受2周來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療，以細(xì)胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白Ki-67數(shù)值的變化作為是否對(duì)內(nèi)分泌治療有反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)，有反應(yīng)的患者(Ki-67較基線下降20%以上)繼續(xù)內(nèi)分泌治療聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療5周期；無(wú)反應(yīng)的患者接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療13周，治療結(jié)束后實(shí)施手術(shù)。44例內(nèi)分泌治療有反應(yīng)的患者中，9例(20.5%)獲得pCR，雖然達(dá)到了預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)(有反應(yīng)患者pCR率不低于18.6%)，但是此研究能否最終讓患者豁免化療，仍需要長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

3.2輔助治療 目前HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療策略主要是抗HER2靶向治療聯(lián)合化療，序貫內(nèi)分泌治療維持，如新輔助階段已完成全部周期的化療，則在術(shù)后直接予以靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療是HR陽(yáng)性患者的“基石”性藥物，無(wú)論是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(TAM、托瑞米芬)，還是AI(來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦)都可以在對(duì)應(yīng)人群中延長(zhǎng)無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)，降低死亡率，改善預(yù)后，而且?guī)缀醪皇蹾ER2表達(dá)與否的影響。比如BIG 1-98研究[23]評(píng)估了HER2狀態(tài)對(duì)早期乳腺癌患者中TAM和來(lái)曲唑獲益的影響，結(jié)果證實(shí)無(wú)論HER2表達(dá)情況如何，來(lái)曲唑相比于TAM均可以改善DFS。因此，HER2狀態(tài)不應(yīng)被視為影響內(nèi)分泌治療選擇的因素[24]。但有研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療的療效差于HER陰性患者。比如在ATAC研究[25]中，服用阿那曲唑或TAM的HER2陽(yáng)性患者的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間短于HER陰性患者(阿那曲唑組5年復(fù)發(fā)率：19.8% vs 5.9%；TAM組5年復(fù)發(fā)率：18.8% vs 9.0%)，但該研究HER2陽(yáng)性患者僅44例，其結(jié)論缺乏大規(guī)模的驗(yàn)證。曲妥珠單抗作為HER2陽(yáng)性患者不可或缺的藥物，可以顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS和總生存，且同樣不受HR表達(dá)情況的影響[26-27]。由于HER2陽(yáng)性這一危險(xiǎn)因素的存在，根據(jù)《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》[28]，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為中危或者高危，多數(shù)絕經(jīng)前的患者會(huì)需要OFS的治療。在SOFT研究[29]中的HER2陽(yáng)性亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于既接受內(nèi)分泌治療同時(shí)也接受抗HER2靶向治療的141例絕經(jīng)前患者，TAM+OFS組DFS相較于TAM組有明顯獲益，但是在未接受抗HER2治療的患者中，兩組間無(wú)顯著差異且DFS更差，提示HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌只有在抗HER2靶向治療的前提下，更強(qiáng)的內(nèi)分泌治療才是有意義的。但在部分研究中，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)抗HER2治療可能不如HR陰性/HER2陽(yáng)性的患者敏感。比如在HERA研究[30]中，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性患者接受曲妥珠單抗輔助治療的1年DFS為4.3%，低于HR陰性/HER2陽(yáng)性亞組的8%，獲益相對(duì)更少。在強(qiáng)化抗HER2治療的探索上，第一種策略是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療。APHINITY研究奠定了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶在輔助治療階段標(biāo)準(zhǔn)治療地位，該研究納入了HR陽(yáng)性與HR陰性的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，3年隨訪結(jié)果[31]提示HR陰性患者更能從雙靶強(qiáng)化治療中獲益，然而6年隨訪結(jié)果[32]顯示HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性與HR陰性/HER2陽(yáng)性乳腺癌均可從曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶抗HER2治療中獲益。這可能與HR陰性人群在前3年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高有關(guān)，體現(xiàn)了不同HR狀態(tài)患者具有不同的復(fù)發(fā)特征[32]。第二種強(qiáng)化策略則是新輔助治療后未達(dá)到pCR(non-pCR)的患者使用T-DM1治療。KATHERINE研究[33]顯示，不管是HR陽(yáng)性還是HR陰性的non-pCR患者，均可從T-DM1的1年靶向治療中得到無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存率(invasive disease-free survival，iDFS)的顯著獲益。第三種強(qiáng)化策略是曲妥珠單抗1年后的HER-TKI藥物序貫治療，這種策略在HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中起到了意料之外的效果。ExteNET研究[13]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入2 840例經(jīng)新輔助/輔助曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，并按1∶1隨機(jī)分配到奈拉替尼組和安慰劑組。曲妥珠單抗治療1年結(jié)束后接受奈拉替尼序貫治療1年的患者，在中位隨訪時(shí)間為5年時(shí)，iDFS絕對(duì)獲益可達(dá)2.5%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)生存率絕對(duì)獲益1.7%，而且HR陽(yáng)性乳腺癌患者獲益更為顯著。隨訪到8.1年時(shí)，奈拉替尼改善了HR陽(yáng)性亞組患者的總生存時(shí)間，但沒(méi)有改善HR陰性患者的總生存時(shí)間。分析可能的原因?yàn)镠R陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)時(shí)間較HR陰性患者延后，且輔助內(nèi)分泌治療所施加的ER信號(hào)抑制可能通過(guò)交叉通路重新激活HER2通路，因此需要更長(zhǎng)久的抗HER2治療[6]。目前國(guó)外已有指南明確推薦奈拉替尼用于曲妥珠單抗輔助治療后HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的延長(zhǎng)輔助治療[5]。在HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌強(qiáng)化研究中，CDK4/6抑制劑的使用已然提上議事日程。在monarchE研究[34]中，對(duì)于高?；颊?病理腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性≥4個(gè)，或陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)數(shù)為1～3個(gè)且至少具有以下一種高風(fēng)險(xiǎn)特征：原發(fā)性浸潤(rùn)性腫瘤≥5 cm；腫瘤組織學(xué)分級(jí)3級(jí)；或中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的Ki-67指數(shù)≥20%)，CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的iDFS優(yōu)于單獨(dú)的內(nèi)分泌治療(風(fēng)險(xiǎn)比：0.71，95%可信區(qū)間：0.58～0.87，P=0.000 9)，較單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著降低了25.3%的iDFS風(fēng)險(xiǎn)。在所有預(yù)設(shè)的亞組中，患者均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獲益。然而該研究未納入HER2陽(yáng)性群體，因此HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌能否從標(biāo)準(zhǔn)的抗HER2靶向治療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑中獲益，還需要進(jìn)一步研究。與新輔助治療階段一樣，在耐受性差的HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌中能否實(shí)現(xiàn)免除化療的“降階梯”方案同樣值得嘗試。KAITLIN研究[35]探索了在高危HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，在蒽環(huán)化療的基礎(chǔ)上序貫T-DM1+帕妥珠單抗是否可以替代傳統(tǒng)紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)更新的數(shù)據(jù)顯示56%的患者為HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌，與HR陰性/HER2陽(yáng)性乳腺癌相比，總?cè)巳?年iDFS是94.1% vs 92.8%，且不論淋巴結(jié)陽(yáng)性與HR狀態(tài)如何，兩組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在蒽環(huán)類治療的基礎(chǔ)上，使用T-DM1+帕妥珠單抗的治療可以免去紫杉醇的化療。但是T-DM1本身的毒性同樣將限制其在化療耐受不佳的患者中的使用，因此其臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步探索。

4 展望

越來(lái)越多的臨床研究開(kāi)始關(guān)注HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌這一特殊的亞型，雖然有人建議將其作為一個(gè)獨(dú)立的分子亞型[6]，但是當(dāng)前更為重要的還是探索如何更好地在HER2靶向治療、內(nèi)分泌治療、化療中選擇更佳的治療策略和組合。因此，需要更多的HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的大樣本隨機(jī)臨床研究為我們答疑解惑。除此之外，HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后或療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)也應(yīng)得到重視，比如已有研究發(fā)現(xiàn)較高水平的IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物與活化ER信號(hào)相關(guān)，并成功預(yù)測(cè)了ER陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性腫瘤對(duì)新輔助來(lái)曲唑的臨床反應(yīng)[36]，這將有助于對(duì)HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性腫瘤進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并選擇個(gè)體化的治療方案。