孫 雪， 麥麥提艾力·色依提，3， 張 巖， 謝丹妮， 佟振華

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1.藥劑科；2.科研訓(xùn)練科，遼寧 沈陽 110016；3.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016

血栓性疾病是一組嚴(yán)重危害人類健康的循環(huán)系統(tǒng)疾病，其特征為血栓形成后阻塞局部血流或者脫落成栓子堵塞下游血流，從而造成器官組織缺血、壞死［1］。血栓形成有血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成3個(gè)要素。治療主要針對(duì)凝血酶與血小板這兩個(gè)血栓形成中的主要環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療與抗血小板治療，對(duì)應(yīng)的治療藥物分別為抗凝藥物與抗血小板藥物［2］。隨著抗血栓藥物在臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）逐漸受到關(guān)注。本研究旨在分析抗血栓藥物導(dǎo)致ADR的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2011年11月至2021年12月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院上報(bào)至國家ADR監(jiān)測中心的177例抗血栓藥物所致ADR患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間發(fā)生抗血栓藥物相關(guān)的ADR；相關(guān)信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)聯(lián)性為“待評(píng)價(jià)”“可能無”“無法評(píng)價(jià)”的報(bào)告；入院時(shí)有血小板減少癥、凝血功能障礙、血管壁異常自身出血因素。

1.2 研究方法 按照患者的性別及年齡、體質(zhì)量、發(fā)生ADR的藥物種類及分布、累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間分布、持續(xù)時(shí)間分布分類匯總，根據(jù)帕累托圖進(jìn)行最優(yōu)分析。將影響因素分為3類：A類為主要因素，0＜累計(jì)構(gòu)成比≤80%；B類為次要因素，80%＜累計(jì)構(gòu)成比≤90%；C類為一般因素，90%＜累計(jì)構(gòu)成比≤100%。B類與C類構(gòu)成大多數(shù)次要因素。

2 結(jié)果

2.1 患者性別及年齡分布 發(fā)生ADR的患者中，男性127例（71.75%），女性50例（28.25%）。年齡20～99歲。發(fā)生ADR患者性別和年齡分布見表1。帕累托圖顯示，51～80歲為主要因素，81～90歲為次要因素，年齡≤50歲、91～100歲為一般因素。見圖1。

表1 患者性別及年齡分布

2.2 患者體質(zhì)量及性別分布 發(fā)生ADR的患者中，男性最大體質(zhì)量為105 kg，最小體質(zhì)量為50 kg；女性最大體質(zhì)量為75 kg，最小體質(zhì)量為41 kg。發(fā)生ADR患者體質(zhì)量及性別分布見表2。帕累托圖顯示，體質(zhì)量61～80 kg為主要因素，51～60 kg為次要因素，41～50 kg、81～110 kg為一般因素。見圖2。

表2 患者體質(zhì)量及性別分布

2.3 發(fā)生ADR的藥物種類及分布 發(fā)生ADR的患者中，涉及藥物共8類，抗凝藥物5種78例，抗血小板藥物4種99例。見表3～4。帕累托圖顯示，二磷酸腺苷受體拮抗劑、血小板糖蛋白受體拮抗劑替羅非班、抗凝藥物低分子肝素為主要因素，磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑、新型口服抗凝劑、水蛭素類比伐蘆定為次要因素，環(huán)氧合酶抑制劑阿司匹林、普通肝素、維生素K拮抗劑華法林為一般因素。見圖3～4。

表3 發(fā)生ADR的抗血小板藥物種類及分布

2.4 累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn) 發(fā)生ADR的患者中，ADR臨床表現(xiàn)以血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件損害為主要因素，神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損害為次要因素，胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、用藥部位及其他為一般因素。見表5、圖5。

表4 發(fā)生ADR的抗凝藥物種類及分布

圖 1 發(fā)生ADR患者年齡的帕累托圖 圖 2 患者體質(zhì)量的帕累托圖 圖 3 發(fā)生ADR的抗血小板藥物分類帕累托圖圖 4 發(fā)生ADR的抗凝藥物分類帕累托圖

表5 累及器官／系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5 發(fā)生時(shí)間分布 發(fā)生ADR的患者中，發(fā)生時(shí)間于用藥后≤0.25 d、0.50～1.00 d、2～7 d為主要因素，0.25～0.50 d為次要因素，1～2 d、7～1 155 d為一般因素。見表6、圖6。

表6 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.6 持續(xù)時(shí)間分布 發(fā)生ADR的患者中，ADR持續(xù)時(shí)間≤0.125 d、持續(xù)0.50～1.00 d、持續(xù)1～2 d，持續(xù)2～7 d為主要因素，0.25～0.50 d、≥30 d為次要因素，0.125～0.250 d、7～30 d為一般因素。見圖7、表7。

圖 5 AD累及器官／系統(tǒng)帕累托圖 圖 6 發(fā)生時(shí)間分布帕累托圖分析 圖 7 持續(xù)時(shí)間帕累托圖

表7 ADR持續(xù)時(shí)間分布

3 討論

本研究帕累托圖分析結(jié)果顯示，177例藥物ADR患者中，51～80歲年齡段患者為主要年齡段，與既往研究［3-4］結(jié)果相似。分析其原因有：抗血栓藥物治療目標(biāo)人群發(fā)病年齡多為40歲以上，且隨著年齡的增長，發(fā)病率明顯上升［5］；隨著年齡增加，人體肝腎功能減退、藥物體能清除能力減弱，導(dǎo)致ADR發(fā)生率增加，可能與血管的病理改變、凝血因子合成減少、維生素K吸收障礙相關(guān)［6］；老年患者多數(shù)合并高血壓、糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，常聯(lián)合使用多種藥物，可能增加藥物間相互作用或提高ADR發(fā)生率，使老年患者藥物ADR發(fā)生率明顯高于其他年齡段。

帕累托圖分析結(jié)果顯示，177例ADR患者中，男性患者比例明顯高于女性，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［7］。其原因可能與藥物治療目標(biāo)人群發(fā)病率男性高于女性有關(guān)［8］。男性患者體質(zhì)量指數(shù)較大，中心部位更肥胖，導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)因素增加［9-11］。性別差異在心血管疾病的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，性激素及其受體是差異的決定因素，雌激素獲益作用可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮生成，舒張血管，使女性動(dòng)脈血壓通常比男性低，雌激素在心肌的抗氧化保護(hù)中發(fā)揮重要作用。與男性相比，女性交感神經(jīng)活動(dòng)和肺動(dòng)脈壓力較低，副交感神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)。男性血漿去甲腎上腺素水平高于女性。動(dòng)物模型證實(shí)，XX染色體結(jié)合與XY染色體結(jié)合相比，可增強(qiáng)高密度脂蛋白膽固醇的性別差異［12-13］。本研究體質(zhì)量及性別分布帕累托圖結(jié)果顯示，發(fā)生ADR患者體質(zhì)量主要為61～80 kg，可能與藥物治療目標(biāo)人群男性多于女性，且男性平均體質(zhì)量為69.9 kg有關(guān)［14］。

Sun等［15］研究發(fā)現(xiàn)，中國患者應(yīng)用替格瑞洛比氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)更高。Wu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷治療相比，替格瑞洛可顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，可能與替格瑞洛不受患者代謝酶基因型影響，起效迅速，抗血小板作用更強(qiáng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ADR主要集中在血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚及其附件。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物導(dǎo)致的出血中，除消化道出血及顱內(nèi)出血外，其他重要出血部位主要包括深部組織及皮膚黏膜出血［17］?？鼓幬镒畛Ｒ姷腁DR形式為不同部位的出血，抗血栓藥物ADR表現(xiàn)為不同部位的出血及凝血相關(guān)指標(biāo)的異常［18-19］。臨床使用抗血栓藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥前和用藥期間監(jiān)護(hù)與監(jiān)測，確保患者抗血栓治療過程用藥安全。

本研究中，ADR發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間分布顯示，ADR主要發(fā)生于用藥后0～24 h內(nèi)，ADR持續(xù)時(shí)間主要集中在其發(fā)生后0～7 d內(nèi)，經(jīng)停換藥、減量、對(duì)癥處理后，大多數(shù)癥狀均好轉(zhuǎn)、痊愈或自愈，只有6例癥狀持續(xù)未緩解。本研究結(jié)果提示，抗栓藥使用后的4、5、8、10個(gè)月均出現(xiàn)ADR，因此關(guān)注這類藥物的ADR應(yīng)貫穿用藥全程。對(duì)于ADR持續(xù)時(shí)間較短的患者，采取相應(yīng)措施可緩解或痊愈，但有13例患者癥狀持續(xù)不緩解，主要表現(xiàn)為肝功能異常，血小板減少等。13例患者均為年齡≥65歲的老年男性，且合并嚴(yán)重或急危疾病，其對(duì)抗栓藥物耐受性差?？赡茉?yàn)槔夏昊颊咂鞴俟δ軠p退，代謝減慢，肝腎功能不全導(dǎo)致的藥物體內(nèi)蓄積；合并多種疾病，多藥聯(lián)合治療導(dǎo)致的藥物相互作用以及藥物-疾病相互作用的風(fēng)險(xiǎn)升高，使老年患者對(duì)藥物的耐受性及安全性下降。

綜上所述，抗血栓藥物所致ADR與多種因素有關(guān)，臨床用藥應(yīng)全面監(jiān)護(hù)患者，以減少ADR發(fā)生，確保用藥安全。