劉鑫，余佳琪，王怡祥，陳魁

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心內科，河南 鄭州 450000)

冠心病是目前威脅人類身體健康最主要的疾病之一。隨著人口老齡化的進展，我國高齡冠心病患者數量呈逐年上升的趨勢。近年來，隨著冠脈介入技術與器械的不斷發(fā)展，越來越多的冠狀動脈慢性閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)患者選擇接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)。高齡的冠狀動脈CTO患者同時是缺血與出血風險的高危人群[1]。因此，在高齡冠狀動脈CTO-PCI術中，選擇抗凝藥物時應充分權衡出血與缺血風險。肝素是目前PCI術中應用最廣泛的抗凝藥物[2]，而近年來出現的比伐蘆定具有半衰期短、停藥后凝血功能恢復快的特點[3]，為PCI術中抗凝提供了新的選擇。指南也推薦比伐蘆定用于高出血風險患者PCI的抗凝治療[4-5]。目前關于比伐蘆定在接受PCI術的高齡冠狀動脈CTO患者中的研究較少，因此本文旨在討論比伐蘆定在高齡冠狀動脈CTO患者PCI術中的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年1月至2021年6月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院行PCI術的204例高齡冠狀動脈CTO患者的臨床資料。

1.2 納入及排除標準

1.2.1納入標準 (1)年齡≥75歲；(2)經冠狀動脈造影證實為冠狀動脈CTO并接受PCI術；(3)術后積極配合治療并完成隨訪。

1.2.2排除標準 (1)活動性出血或有出血傾向；(2)內生肌酐清除率<30 mL·min-1·1.73-1m-2；(3)合并惡性腫瘤；(4)冠脈搭橋術后；(5)預期壽命<1 a。

1.3 分組情況根據圍手術期抗凝方案分為肝素組(105例)和比伐蘆定組(99例)。兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、卒中史、血紅蛋白、血小板計數、血細胞比容、腎小球濾過率、左室射血分數、P2Y12受體抑制劑使用情況及CRUSADE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.4 治療方案PCI術前所有患者均應用硫酸氫氯吡格雷(法國賽諾菲圣德拉堡集團公司，國藥準字J20180029)或替格瑞洛(瑞典阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20120486)聯合阿司匹林(德國拜爾公司 國藥準字J20171021)雙聯抗血小板治療，若應用雙聯抗血小板藥物時間<7 d，至少在手術前1 d 服用負荷劑量的雙聯抗血小板藥物，具體為阿司匹林300 mg加硫酸氫氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。比伐蘆定組術中比伐蘆定(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20140057)用法為首劑靜脈推注0.75 mg·kg-1，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注至PCI術后2～4 h。肝素組術中普通肝素(天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020505)用法為70～100 U·kg-1靜脈推注，手術時間每延長1 h追加肝素1 000 U。由術者根據手術情況決定手術結束是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術后均常規(guī)使用冠心病二級預防藥物(雙聯抗血小板藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑等)至少1 a。PCI成功標準：靶病變介入治療后即刻冠脈造影證實殘余狹窄<30%，遠端血流TIMI3級；術后24 h無嚴重并發(fā)癥(心源性死亡、支架內血栓形成和冠脈緊急血運重建等)發(fā)生。

1.5 數據收集及臨床隨訪從鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內科病歷系統(tǒng)中獲取患者的臨床基線資料、檢查、檢驗結果及冠脈介入手術相關信息。通過回顧住院病歷、門診及電話隨訪對所有患者進行追蹤。

1.6 觀察指標

1.6.1出血事件 觀察院內并隨訪患者出院1個月內的出血事件。出血標準：按照出血學術研究會提出的出血分型[6]，其中1～2型為輕度出血，3型及5型為嚴重出血(包括致死性出血)。

1.6.2主要心血管不良事件 觀察院內并隨訪患者出院6個月的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。MACE包括心源性死亡、支架內血栓形成、缺血驅動的靶血管血運重建、再發(fā)急性心肌梗死。

1.6.3并發(fā)癥 記錄器械相關血栓及冠脈穿孔的發(fā)生情況。器械血栓指術中冠脈系統(tǒng)及手術操作系統(tǒng)的新發(fā)血栓。

2 結果

2.1 手術資料兩組嘗試開通血管、手術入路、血管開通方式、PCI成功率、手術時長、血管內超聲使用率及術后糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 出血事件與肝素組相比，比伐蘆定組輕度出血發(fā)生率及整體出血發(fā)生率較低(P<0.05)；兩組嚴重出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組手術資料比較[n(%)]

表3 兩組出血事件比較[n(%)]

2.3 MACE兩組心源性死亡、可能的支架內血栓形成、缺血驅動的靶血管重建及再發(fā)心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組MACE比較[n(%)]

2.4 并發(fā)癥兩組器械血管血栓及冠脈穿孔發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥對比[n(%)]

3 討論

經冠脈造影檢查確診的冠心病患者中，有20%～40%存在冠脈CTO。冠脈CTO是指冠狀動脈在粥樣硬化病變基礎上，血栓形成、反復機化導致冠狀動脈完全阻塞，且閉塞的病程超過3個月[7]。多項臨床證據證明成功血運重建可改善CTO患者心肌缺血，緩解心絞痛癥狀，減少對冠脈搭橋的需要并改善臨床預后[8-11]。CTO介入難度大，即刻成功率低，術后再狹窄發(fā)生率較高，被視為冠狀動脈介入治療領域最后的堡壘。隨著CTO領域新器械、新技術的發(fā)展，CTO-PCI的熱潮日趨增加，介入治療成功率也逐漸接近于普通PCI成功率高限98%[12]?？顾ㄖ委熓穷A防PCI圍手術期缺血事件的基石，長期以來是冠心病診療領域的研究熱點。CTO-PCI手術難度大，操作時間長，圍手術期抗凝力度大，伴隨著較高的出血風險，同時高齡是PCI圍手術期發(fā)生出血事件的獨立危險因素[13]。因此，針對高齡CTO患者行PCI手術的難度更大，出血風險更高。既往研究證明，發(fā)生主要出血事件會影響患者遠期預后且大幅增加患者死亡風險[14-15]。因此，高齡CTO-PCI術中選擇安全、有效的抗凝藥物就顯得十分重要。

肝素是PCI術中最常用的抗凝藥，主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合后發(fā)揮作用，存在生物利用率低、個體差異大、可能誘發(fā)嚴重的血小板減少癥等缺點。比伐蘆定作為抗凝藥在PCI術中替代普通肝素已有十幾年的歷史。比伐蘆定為人工合成的水蛭素二十肽類似物，能與凝血酶催化位點特異性結合，可逆性抑制凝血酶的活性。比伐蘆定具有半衰期短、抗凝效果的可預測性較好等優(yōu)點[16]。與肝素相比，比伐蘆定可降低急性冠脈綜合征患者PCI圍手術期出血風險，同時不增加MACE的發(fā)生風險[17-19]。

本研究納入204例高齡冠脈CTO-PCI患者進行回顧性分析后發(fā)現，兩組一般資料及手術資料無明顯差異。比伐蘆定組術后整體出血事件發(fā)生率較肝素組低。比伐蘆定組出血事件發(fā)生率降低主要體現在輕度出血方面，如口腔出血、皮下淤血及鼻出血。肝素組發(fā)生5例嚴重出血，其中1例為術后第2天出現的致死性腦出血，推測與患者既往發(fā)生卒中、手術時間較長、CEUSADE評分較高有關；比伐蘆定組出現1例嚴重出血。兩組嚴重出血事件發(fā)生率雖無明顯差異，但比伐蘆定組較肝素組出血事件發(fā)生率有下降的趨勢。術后6個月，比伐蘆定組與肝素組MACE發(fā)生率無明顯差異?；颊叱鲈汉?0 d內，比伐蘆定組2例患者出現不明原因的猝死，肝素組1例患者出現不明原因的猝死。推測可能為支架內血栓形成導致。兩組器械相關血栓發(fā)生率無明顯差異。比伐蘆定組出現2例器械相關血栓，血栓均來自于對側造影的指引導管，推測可能由于指引導管內血液較長時間不流通，待比伐蘆定失去抗凝活性，血液凝聚形成血栓；比伐蘆定組出現2例冠脈穿孔，肝素組出現1例冠脈穿孔，均為CTO導絲所致，通過微導管使用縫線及明膠海綿封堵后均未形成心包壓塞。本研究結果與既往相關研究結果[20-21]相吻合，均未顯示出比伐蘆定在降低CTO-PCI圍手術期的嚴重出血事件上的優(yōu)勢，但同樣也不增加MACE的發(fā)生風險。同近期發(fā)表的關于比伐蘆定在PCI術中抗凝治療的大樣本回顧性研究[22]相比，本研究中患者的MACE發(fā)生率較高，推測與入組患者均為高齡CTO有關。這也證實了老年冠心病患者的特殊性。因此，關于高齡CTO患者的最佳血運重建策略有待進一步研究。

與肝素相比，高齡冠狀動脈CTO患者PCI術中選擇比伐蘆定抗凝更加安全有效。本研究樣本量有限，欲探討比伐蘆定在高齡冠狀動脈CTO患者PCI術中能否降低嚴重出血事件的發(fā)生風險，需要多中心、大規(guī)模的前瞻性研究加以證實。