彭秀麗，王延年，李全忠

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學(xué) 信息工程學(xué)院，河南 鄭州 450001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種自身不能產(chǎn)生足夠的胰島素導(dǎo)致血糖升高為特征的慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致各種急慢性并發(fā)癥。近年來(lái)，DM的患病率逐漸上升，嚴(yán)重危害多數(shù)患者的身心健康，成為影響居民健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。低血糖往往發(fā)生在DM患者接受強(qiáng)化胰島素或胰島素促泌劑等降糖藥物治療的過(guò)程中[2]。長(zhǎng)期反復(fù)的低血糖發(fā)作會(huì)誘發(fā)DM患者的身體反調(diào)節(jié)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致患者在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下再次發(fā)生低血糖，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[3]。低血糖事件的發(fā)作往往難以被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致其存在治療滯后的問(wèn)題。因此，建立血糖預(yù)測(cè)及低血糖預(yù)警模型，提前采取措施避免低血糖事件的發(fā)生已經(jīng)是亟待解決的問(wèn)題之一?；趫F(tuán)隊(duì)既往提出的長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)與門循環(huán)單元(long short term memory-gated recurrent unit，LSTM-GRU)模型[4]具有高精度、運(yùn)行速度快的特點(diǎn)，本研究進(jìn)一步分析該模型在1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者中對(duì)低血糖預(yù)警的價(jià)值，為醫(yī)生和DM患者提前采取措施避免低血糖事件的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)采集回顧性分析2015年7月至2017年3月于河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院期間曾發(fā)生低血糖事件的50例DM患者的臨床資料，其中T1DM患者18例，T2DM患者32例。T1DM患者中有男8例，女10例，年齡為 28(25～29)歲。T2DM患者中有男20例，女12例，年齡為52(47～54)歲?；颊呔宕鲃?dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀(continuous glucose monitoring system，CGMS)，連續(xù)采集72 h的血糖數(shù)據(jù)。CGMS是通過(guò)助針器將金屬感受器送到人體的組織間隙，24 h不間斷地測(cè)定組織間隙葡萄糖濃度，每5 min記錄1個(gè)平均血糖數(shù)值儲(chǔ)存起來(lái)，連續(xù)監(jiān)測(cè)72 h得到865個(gè)血糖值。

1.2 處理方法

1.2.1建立LSTM-GRU模型 原始血糖數(shù)據(jù)具有非平穩(wěn)性、非線性的特點(diǎn)，因此需要對(duì)其進(jìn)行預(yù)處理。首先，運(yùn)用小波變換[5]處理原始的連續(xù)血糖數(shù)據(jù)曲線，去除高頻信號(hào)，保留低頻信號(hào)，通過(guò)一維重構(gòu)函數(shù)重構(gòu)去噪后的連續(xù)血糖數(shù)據(jù)曲線。其次，對(duì)低頻信號(hào)進(jìn)行差分及歸一化[6]處理。最后，以實(shí)測(cè)血糖數(shù)據(jù)的前515個(gè)血糖值為L(zhǎng)STM-GRU模型的訓(xùn)練集，后350個(gè)血糖值為L(zhǎng)STM-GRU模型測(cè)試集，動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)血糖。將預(yù)測(cè)序列橫向延伸，得到該模型15、30、45、60 min的血糖預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。

1.2.2模型評(píng)價(jià)指標(biāo) 以不同時(shí)刻的血糖預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的均方根誤差(root mean square error，RMSE)、平均絕對(duì)百分誤差(mean absolute percentage error，MAPE)和克拉克(Clarke)誤差網(wǎng)格分析法[7]來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。對(duì)RMSE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較T1DM與T2DM患者的預(yù)測(cè)性能有無(wú)差異，公式如下：

1.2.3低血糖預(yù)警分析 當(dāng)血糖<3.9 mmol·L-1被認(rèn)為發(fā)生低血糖[8]。CGMS的測(cè)量值存在時(shí)間上的延遲，因此將低血糖事件定義為連續(xù)2個(gè)或以上時(shí)間點(diǎn)的血糖低于3.9 mmol·L-1。當(dāng)某時(shí)刻預(yù)測(cè)血糖值<3.9 mmol·L-1時(shí)，觸發(fā)早期低血糖警報(bào)，若該時(shí)刻的實(shí)測(cè)值<3.9 mmol·L-1稱為真陽(yáng)性(true positive，TP)。若實(shí)測(cè)值>3.9 mmol·L-1稱為假陽(yáng)性(false positive，F(xiàn)P)，即虛警。某時(shí)刻預(yù)測(cè)血糖值不觸發(fā)血糖警報(bào)時(shí)，若該時(shí)刻的實(shí)測(cè)值<3.9 mmol·L-1稱為假陰性(false negative，F(xiàn)N)，即漏警，若實(shí)測(cè)值>3.9 mmol·L-1則為真陰性(true negative，TN)。靈敏度指的是正確預(yù)測(cè)到低血糖事件占樣本中所有低血糖事件的百分比，即靈敏度為TP占TP與FN之和的百分比。特異度指的是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)到非低血糖與真實(shí)非低血糖測(cè)量值數(shù)目之比，即特異度為TN占TN與FP之和的百分比。準(zhǔn)確度指預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總樣本數(shù)的比率，即準(zhǔn)確度為TP與TN之和占TP、FP、FN、TN之和的百分比。通過(guò)靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度等指標(biāo)評(píng)價(jià)該模型的低血糖預(yù)警效果，并進(jìn)一步分析其在T1DM與T2DM患者中的低血糖預(yù)警的差異。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測(cè)性能評(píng)價(jià)在所有預(yù)測(cè)時(shí)長(zhǎng)，LSTM-GRU模型對(duì)T1DM與T2DM患者的預(yù)測(cè)性能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LSTM-GRU模型在15 min的預(yù)測(cè)效果最佳，隨著預(yù)測(cè)時(shí)間的延長(zhǎng)，預(yù)測(cè)性能逐漸降低，30～60 min內(nèi)的預(yù)測(cè)性能變化不明顯。見(jiàn)表1。以患者甲為例，其提前60 min預(yù)測(cè)結(jié)果如圖1所示。以60 min為例，T1DM和T2DM患者的Clarke誤差網(wǎng)格分析如圖2所示，結(jié)果表明，T1DM患者落在a+b區(qū)的占比為99.92%，T2DM患者落在a+b區(qū)的占比為99.97%，均滿足ISO 15197—2013標(biāo)準(zhǔn)[7]，99%的值落在a+b區(qū)域內(nèi)。

表1 所有DM患者不同時(shí)域的預(yù)測(cè)誤差

圖1 患者甲提前60 min低血糖預(yù)測(cè)及預(yù)警圖

2.2 低血糖預(yù)警分析所有DM患者的低血糖預(yù)警結(jié)果如表2所示。T1DM患者在15、30、45 min的低血糖預(yù)警靈敏度變化不明顯，而在60 min的低血糖預(yù)警靈敏度明顯降低；T2DM患者在15 min和30 min的低血糖預(yù)警靈敏度逐漸降低，但在45、60 min的低血糖預(yù)警靈敏度變化不明顯。無(wú)論是T1DM或T2DM患者，均滿足在15 min的低血糖預(yù)警效果最好，隨著預(yù)警時(shí)間的延長(zhǎng)，模型的低血糖預(yù)警性能緩慢降低。同一時(shí)間下，雖然T2DM患者預(yù)警的準(zhǔn)確度高于T1DM患者，但靈敏度低于T1DM患者?；颊呒椎脱穷A(yù)警效果如圖1所示。無(wú)論在哪個(gè)預(yù)測(cè)時(shí)長(zhǎng)下，T1DM和T2DM患者的低血糖預(yù)警效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T1DM患者的低血糖預(yù)警靈敏度優(yōu)于T2DM患者。

表2 所有DM患者低血糖預(yù)警效果(%)

3 討論

低血糖的發(fā)生多為醫(yī)源性因素所致[9]。在DM患者中，低血糖常見(jiàn)的誘因?yàn)橐葝u素或降糖藥物使用不當(dāng)、飲食習(xí)慣改變、運(yùn)動(dòng)水平改變和DM病程長(zhǎng)等[10]。在患有T1DM的人群中，約20%的患者估計(jì)有低血糖意識(shí)受損，32%的患者在前1 a經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重低血糖事件[11-12]。在T2DM患者中，接受胰島素或胰島素促泌劑等藥物治療的DM患者發(fā)生低血糖的占比相對(duì)較高[13]。低血糖的發(fā)生是多數(shù)胰島素依賴型DM患者(包括T1DM和晚期T2DM患者)實(shí)現(xiàn)充分血糖控制的主要障礙[14]。低血糖會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腎上腺素和糖皮質(zhì)激素等升糖激素分泌增加，造成血糖波動(dòng)，進(jìn)一步加重DM患者的病情。長(zhǎng)期反復(fù)嚴(yán)重的低血糖發(fā)作可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害，甚至發(fā)生低血糖昏迷，嚴(yán)重危及DM患者的生命。因此，預(yù)測(cè)血糖并及時(shí)進(jìn)行低血糖預(yù)警對(duì)提高DM患者的生活質(zhì)量和改善預(yù)后至關(guān)重要。

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)算法的發(fā)展，較多研究開(kāi)始運(yùn)用建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型去預(yù)測(cè)血糖及低血糖預(yù)警[15-19]。Wang等[20]提出了1種通過(guò)貝葉斯推理融合各種葡萄糖-胰島素模型來(lái)預(yù)測(cè)低血糖發(fā)作的血糖數(shù)據(jù)，采集12例T1DM患者夜間血糖數(shù)據(jù)，得到其低血糖預(yù)警的準(zhǔn)確度為95.97%，精確率為91.77%，召回率為95.60%。雖然該模型的預(yù)警準(zhǔn)確度尚可，但涉及到生理建模過(guò)程，操作繁瑣。因此，本研究分析LSTM-GRU模型對(duì)T1DM和T2DM患者的低血糖預(yù)警效果并比較其預(yù)警差異。相比于生理血糖預(yù)測(cè)模型，LSTM-GRU模型不僅建模簡(jiǎn)單，而且低血糖預(yù)警的性能較高。

LSTM-GRU模型采用深度學(xué)習(xí)框架Keras中的Sequential模型，利用add函數(shù)添加單層LSTM和單層GRU，最后通過(guò)全連接層(dense層)連接隱藏層與輸出層，對(duì)實(shí)測(cè)血糖數(shù)據(jù)采用小波變換去噪及預(yù)處理后動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)血糖。這不僅提高了模型血糖預(yù)測(cè)及低血糖預(yù)警的精確度，而且延長(zhǎng)了預(yù)測(cè)時(shí)長(zhǎng)。LSTM-GRU模型在延伸至60 min時(shí)長(zhǎng)下對(duì)血糖的預(yù)測(cè)精度仍符合ISO 15197—2013標(biāo)準(zhǔn)[7]。LSTM-GRU模型對(duì)T1DM和T2DM患者的預(yù)測(cè)精度無(wú)明顯差異。在血糖預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，該模型也能有效地對(duì)T1DM和T2DM患者進(jìn)行低血糖預(yù)警。雖然LSTM-GRU模型對(duì)T1DM患者預(yù)警的特異度和準(zhǔn)確度不及T2DM患者，但對(duì)T1DM患者低血糖預(yù)警的靈敏度優(yōu)于T2DM患者。這可能是因?yàn)門1DM患者更容易發(fā)生低血糖，血糖波動(dòng)較大，造成T1DM患者的預(yù)警準(zhǔn)確度低于T2DM患者，但對(duì)低血糖預(yù)警的靈敏度遠(yuǎn)高于T2DM患者。首先，胰島β細(xì)胞分泌的胰島素減少和需要外源性胰島素意味著低血糖事件的發(fā)生更容易且頻繁。其次，T1DM患者幾乎無(wú)法對(duì)低血糖產(chǎn)生足夠的胰高血糖素[21]，胰高血糖素的釋放減少或缺失導(dǎo)致DM患者從低血糖事件中恢復(fù)正常血糖的能力顯著受損[22]。分別以T1DM和T2DM患者60 min時(shí)長(zhǎng)的低血糖預(yù)警效果為例，T1DM患者甲實(shí)際發(fā)生低血糖的次數(shù)為102，預(yù)測(cè)發(fā)生低血糖的次數(shù)為100，未發(fā)生低血糖的次數(shù)為2；T2DM患者乙實(shí)際發(fā)生低血糖的次數(shù)為28，預(yù)測(cè)發(fā)生低血糖的次數(shù)為24，未發(fā)生低血糖的次數(shù)為4。Carrillo-Moreno等[23]提出血糖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)時(shí)間至少為15 min時(shí)才能讓醫(yī)生或DM患者有時(shí)間調(diào)整治療方案，且患者每5 min的誤差變化較小。因此，本研究的預(yù)測(cè)時(shí)長(zhǎng)以15 min開(kāi)始，逐步橫向延伸，得到T1DM在60 min的低血糖預(yù)警靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為92.78%、98.54%、97.92%，T2DM患者在60 min的低血糖預(yù)警靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為85.15%、99.46%、98.95%，仍保持較高的預(yù)警效果。但本研究仍存在以下不足之處：在進(jìn)行低血糖預(yù)警時(shí)，閾值的選取較固定，未能引入個(gè)性化的操作閾值[24]處理。

綜上所述，LSTM-GRU模型能有效地進(jìn)行血糖預(yù)測(cè)及低血糖預(yù)警，且對(duì)T1DM患者的預(yù)警性能優(yōu)于T2DM患者。選取個(gè)性化的低血糖閾值，進(jìn)一步提升低血糖預(yù)警的性能及在其他類型DM中的應(yīng)用將是今后研究的重點(diǎn)。