邵慧真，劉 雪，李 超

妊娠期高血壓是世界范圍內嚴重威脅母嬰健康的疾病，主要發(fā)生于妊娠中晚期，也是導致我國孕婦死亡的第二大疾病[1]。目前，妊娠期高血壓治療的主要目的是預防重度子癇前期和子癇發(fā)生，同時降低母兒圍生期發(fā)病率和死亡率，臨床常應用降壓藥和解痙藥聯(lián)合治療[2]。硫酸鎂是治療妊娠期高血壓疾病的常用藥物，解痙效果好，長期大量使用易產生中毒、呼吸抑制等不良反應，且對血壓控制療效相對較差[3]。丹參川芎嗪是由川芎嗪和丹參素組成的復方制劑，能活血化瘀，通過擴張小動脈改善微循環(huán)，同時緩解動脈痙攣，降低血壓并減少血漿滲出，在腦血管疾病、糖尿病及肺部疾病中應用廣泛。王曉君等[4]采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼卡地平治療妊娠期高血壓，結果顯示，丹參川芎嗪與尼卡地平有協(xié)同降壓作用，同時改善胎盤血流。尼莫地平與尼卡地平均屬于鈣離子拮抗劑，降壓效果顯著，同時可改善妊娠期高血壓外周血液循環(huán)，且對胎兒無明顯副作用[5]。血小板內皮細胞黏附分子1(platelet endothelial cell adhesion molecules-1，PECAM-1)是細胞表面的一種糖蛋白。有研究顯示，妊娠期高血壓病人血清PECAM-1水平隨著病情發(fā)展不斷降低[6]，內皮細胞損傷是PECAM-1降低的主要原因，提示PECAM-1與疾病發(fā)生、進展密切相關。晚期糖基化終產物(advanced glycation end-products，AGEs)是還原單糖與脂類、蛋白質等發(fā)生非糖化反應形成的混合物，有研究顯示，妊娠期高血壓病人AGEs水平較正常妊娠女性明顯升高，提示激活AGEs可能與子癇前期的發(fā)生有關[7]。上述指標變化與妊娠期高血壓病人發(fā)病機制及預后關系密切。本研究采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平對妊娠期高血壓病人進行治療，觀察對PECAM-1、AGEs表達的影響，以期為妊娠期高血壓的臨床治療提供參考依據(jù)和治療新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2019年8月邢臺醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院收治的150例妊娠期高血壓病人，隨機分為對照組和觀察組，各75例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，病人或家屬對本研究均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準 符合《妊娠期高血壓疾病分類、診斷和管理指南》[8]中妊娠期高血壓的診斷標準；入院前未接受過治療；妊娠超過20周，首次出現(xiàn)高血壓；單胎妊娠。

1.3 排除標準 妊娠前合并糖尿病、血脂異常、高血壓等疾病；伴有其他嚴重心腦血管或肝、腎、肺等系統(tǒng)疾?。黄渌驅е碌睦^發(fā)性高血壓；合并惡性腫瘤等。

1.4 治療方法 兩組均接受妊娠期高血壓的常規(guī)治療，包括護理、限制水鈉攝入量、臥床休息、補充熱量、蛋白質、維生素，定期監(jiān)測胎兒胎心變化，定期測量血壓變化。對照組給予硫酸鎂注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產，批準文號：國藥準字H12020994，規(guī)格：每支10 mL)60 mL加入5%葡萄糖注射液1 000 mL靜脈輸注，每日1次；鹽酸拉貝洛爾(鄭州凱利藥業(yè)有限公司生產，批準文號：國藥準字H41024906)50 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈輸注，每日1次。觀察組在對照組基礎上加用尼莫地平注射液(通化神源藥業(yè)有限公司生產，批準文號：國藥準字H20056408，規(guī)格：每支4 mg)12 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈輸注，每日1次，滴速(0.5～1.0)mg/h；丹參川芎嗪注射液(吉林四長制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H22026448，規(guī)格：每支5 mg)10 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組均治療2周，給藥過程中監(jiān)測孕婦血液Mg2+濃度，避免Mg2+中毒。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]評定治療后臨床療效。治愈：治療后血壓正常，癥狀消失；顯效：治療后血壓正常，癥狀明顯改善；有效：治療后血壓基本正常，癥狀得到控制；無效：治療后血壓持續(xù)異常，癥狀無緩解?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 常規(guī)臨床指標 分別于治療前后記錄兩組心率、血壓和24 h尿蛋白水平。

1.5.3 血清學指標 分別于治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血5 mL，應用賽默飛離心機[ST40，賽默飛世爾科技(中國)有限公司]以3 000 r/min離心10 min，分離取血清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清PECAM-1、AGEs水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物耗材有限公司。

1.5.4 用藥期間不良反應發(fā)生情況 觀察并記錄兩組用藥期間低血壓、惡心嘔吐、皮疹、胃腸道反應、肝腎功能損害等藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(92.00%與72.00%，P=0.001)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白比較 治療前，兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血壓、動脈壓、心率及24 h尿蛋白比較(±s)

2.3 兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較 治療前，兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PECAM-1水平較治療前增高，AGEs水平較治療前降低，且觀察組血清PECAM-1水平高于對照組，AGEs水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組用藥期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

妊娠期高血壓是妊娠期特有的一種疾病，發(fā)病率占妊娠期女性的2%～8%，主要臨床表現(xiàn)為尿蛋白含量增加、血壓升高、抽搐、昏迷和心力衰竭等癥狀，嚴重者甚至可能造成其他臟器功能損害[10]。全身小動脈痙攣是妊娠期高血壓的基本病理變化，病因尚未完全明確，目前認為主要與胎盤著床、炎癥反應、氧化應激、血管內皮損傷與激活腎素、血管緊張素系統(tǒng)等有關，其中血管內皮損傷和血管內皮功能障礙是重要的影響因素[11]。妊娠期高血壓國際指南指出，治療的基本原則為休息、鎮(zhèn)靜、預防抽搐、有指證地降壓和利尿、密切監(jiān)測母兒情況，適時終止妊娠，同時針對妊娠期高血壓病人制定個體化治療方案[12]。

目前，妊娠期高血壓的解痙藥物首選硫酸鎂，硫酸鎂中的鎂離子在血液中可拮抗鈣離子釋放，調控神經、肌肉、血管等膽堿酯酶釋放，同時提高孕婦和胎兒血液血紅蛋白對氧氣的親和力，有助于解除骨骼肌和血管痙攣，發(fā)揮解痙作用，但控制血壓效果較慢，鎂離子濃度過高可能對延髓呼吸中樞產生抑制作用[13]。拉貝洛爾是腎上腺受體阻滯劑，為臨床常用的降壓藥，通過降低外周血管阻力和血壓，同時作用于β受體，緩解冠狀動脈痙攣，降低子癇發(fā)生率，減少胎兒窘迫的發(fā)生[14]。尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可選擇性作用于平滑肌，抑制或減弱平滑肌收縮，擴張血管，達到控制血壓的目的，通過血腦屏障，擴張腦血管，改善腦血管痙攣，但不透過胎盤屏障造成胎兒損傷。麥揚青等[15]研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合尼莫地平在提高中晚期妊娠高血壓病人血管順應性的同時影響血管內皮功能，從而改善孕婦和新生兒結局。

近年來，中成藥在臨床應用廣泛，丹參川芎嗪注射液對各種缺血性心腦血管疾病療效較好，其主要成分為丹參素和川芎嗪，丹參素通過抑制血小板聚集，增加血小板膜流動性，改善血液循環(huán)；川芎嗪通過抗血小板聚集，擴張細小動脈，改善微循環(huán)，同時抑制過氧化物和氧自由基生成，發(fā)揮抗氧化應激的作用。馬建林等[16]通過丹參川芎嗪注射液輔助治療頑固性高血壓，結果顯示，能顯著降低病人血壓，臨床療效較好。

妊娠期高血壓病理變化基礎是血管內皮細胞損傷及功能障礙，PECAM-1作為血管內皮生長因子家族中重要成員之一，可介導細胞間或細胞與基質間相互接觸或結合，通過介導活化T細胞、中性粒細胞等跨內皮細胞向炎癥部位遷移，促進內皮細胞和白細胞黏附，影響氧化應激反應激活白細胞形成低密度脂蛋白，該脂蛋白具有細胞毒作用，可阻斷細胞周期的進行，損傷血管內皮細胞和平滑肌細胞，形成缺血-炎癥的惡性循環(huán)，內皮細胞損傷導致PECAM-1水平降低，加重病情。王美[17]研究顯示，妊娠期高血壓病人血清PECAM-1水平呈下降趨勢，提示其與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，可作為判斷病人病情嚴重程度的重要指標。AGEs在炎癥反應、血管損傷、氧化應激和信號調控中具有重要作用，AGEs積累引起細胞外基質膠原交聯(lián)過度，從而降低血管順應性，與AGEs受體結合進而激活多條信號通路。海長娥等[18]研究顯示，通過檢測妊娠期高血壓病人血清和胎盤中AGEs水平，可輔助判斷氧化應激反應程度及其對胎兒和孕婦的影響，與妊娠期血壓正常者相比，妊娠高血壓病人AGEs水平顯著增高。因此，研究PECAM-1和AGEs水平變化對探討妊娠期高血壓的機制有一定的臨床意義。

本研究采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平對妊娠期高血壓病人進行治療，結果顯示，觀察組治療后總有效率(92.00%)高于對照組(72.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。進一步分析病人血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白水平，結果顯示，治療后兩組相關指標均有所降低，且觀察組低于對照組。用藥期間，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。認為采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平治療能有效控制血壓，改善臨床癥狀，療效優(yōu)于硫酸鎂與鹽酸拉貝洛爾治療方案。本研究結果顯示，治療后兩組血清PECAM-1水平均增高，AGEs水平均降低，且觀察組血清PECAM-1水平高于對照組，AGEs水平低于對照組。說明丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平治療方案可有效升高PECAM-1，降低AGEs表達。分析原因為其阻斷電壓門控鈣離子通道，減輕鈣超載造成的氧化應激，對抗超氧離子及氧自由基對血管內皮的損傷，改善內皮功能，抑制氧化應激酶，降低過氧化物水平，減輕血管內皮損傷，改善病人癥狀和預后。與既往研究結果[19-21]一致。

綜上所述，丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平可有效控制妊娠期高血壓病人血壓，改善血清PECAM-1和AGEs表達，減少血管內皮損傷，改善微循環(huán)。但本研究未對病人進行長期隨訪，有待進一步深入分析。