唐殿龍，范春雨，李 哲

冠心病是目前全球人群基數(shù)最大的慢性病之一。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新和對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)已成為治療冠心病的主要手段之一。隨著金屬裸支架(bare mental stent，BMS)及藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)在臨床的不斷應(yīng)用，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生重視，已成為影響病人預(yù)后的主要因素之一。有研究顯示，單純行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，由于血管彈性回縮，ISR發(fā)生率約為50%，雖然BMS和DES的出現(xiàn)極大地降低了ISR發(fā)生率，但仍有約10%的病人發(fā)生ISR[1]?，F(xiàn)就藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)在ISR治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療冠心病提供依據(jù)。

1 DCB闡述

目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，DCB由于簡(jiǎn)單、有效且安全的優(yōu)勢(shì)在心血管介入領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。迄今為止，全球上市的DCB有10余種，多數(shù)以紫杉醇藥物為基礎(chǔ)，臨床治療ISR的DCB主要是紫杉醇藥物涂層球囊。紫杉醇可抑制細(xì)胞增殖，減少新生內(nèi)膜增生，與β-微管蛋白微管亞基結(jié)合，對(duì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移具有劑量依賴性抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮抑制細(xì)胞分裂、遷移、增殖的作用[2]。與DES相比，DCB有如下優(yōu)勢(shì)：①紫杉醇作為涂層基質(zhì)的藥物活性成分，與其他制劑相比，紫杉醇抗增殖能力更強(qiáng)，提供了有利的局部組織運(yùn)輸和結(jié)合能力，從而對(duì)抗新的內(nèi)膜增生及導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。②DCB在ISR病變處擴(kuò)張時(shí)，球囊壁與血管壁接觸緊密，藥物釋放的區(qū)域較DES的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)均勻，避免了部分血管壁無(wú)法接觸藥物。③DCB治療后無(wú)永久支架置入，不改變血管的原始解剖結(jié)構(gòu)，從而不影響病變血管處的血流動(dòng)力學(xué)，使病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、安全。④DCB無(wú)金屬支架和多聚物載體的殘留，不會(huì)作為異物刺激血管內(nèi)膜增生，術(shù)后晚期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低，雙聯(lián)抗血小板的治療時(shí)間較DES縮短。⑤DCB治療病變血管無(wú)支架再次植入，為病變血管的再處理提供更多方式，包括再次植入支架、再次行PTCA術(shù)等。⑥針對(duì)某些特殊人群，如臨床出血風(fēng)險(xiǎn)率高、腎功能不全、近期行外科手術(shù)治療和拒絕行PCI的人群等，DCB可能是解決ISR的優(yōu)選方案[3-5]。

2 DCB在治療ISR的研究現(xiàn)狀

2.1 國(guó)外現(xiàn)狀 基于上述優(yōu)勢(shì)，國(guó)際已展開(kāi)多個(gè)相關(guān)研究及多中心大型試驗(yàn)證明DCB治療ISR的安全性及有效性。2006年Scheller等[6]將DCB應(yīng)用于ISR治療中，多中心研究提示DCB可預(yù)防PTCA術(shù)后再狹窄；應(yīng)用DCB與第2代DES治療BMS-ISR的3項(xiàng)研究結(jié)果顯示，DCB與第2代DES均獲得了良好的臨床效果，該研究1年后隨訪結(jié)果證明這兩種治療策略都是有效的，但DCB更具安全性。PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究中將108例病人納入一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)，比較DCB與普通球囊治療ISR病人的療效，結(jié)果顯示，接受DCB治療的病人主要不良心血管事件發(fā)生率為27.8%，低于普通球囊治療病人的59.3%(P=0.009)[7]。2013年ISAR-DESIRE 3研究納入了402例病人，按照1∶1∶1隨機(jī)分為DCB組、DES組及單純PTCA組，同時(shí)進(jìn)行了6～8個(gè)月的造影結(jié)果隨訪，結(jié)果顯示，在血管狹窄方面，DCB與DES療效相當(dāng)，且優(yōu)于單純PTCA組[8]。2015年在PEPCAD Ⅱ研究中對(duì)比了DCB與DES在BMS-ISR中的療效，結(jié)果顯示DCB在6個(gè)月、12個(gè)月及36個(gè)月均有療效，并不劣于DES[9]。2017年研究共納入278例ISR病人，隨機(jī)分為紫杉醇DCB組與第2代DES組，主要終點(diǎn)事件為6個(gè)月最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)，結(jié)果表明對(duì)于任何類型ISR，DCB的6個(gè)月MLD不劣于DES，DCB和DES兩組靶血管血運(yùn)重建臨床終點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[10]。相關(guān)研究將DCB作為處理各類ISR的首選治療手段(ⅠA類證據(jù))[11-12]。上述研究奠定了DCB成為治療ISR“金標(biāo)準(zhǔn)”方法的地位。

除紫杉醇DCB外，西羅莫司DCB治療ISR的SABRE研究中納入了60例病人，觀察3 d內(nèi)的主要心血管不良事件發(fā)生情況、6個(gè)月內(nèi)造影結(jié)果及1年隨訪情況，結(jié)果顯示可能對(duì)病人有益，但需進(jìn)一步對(duì)比研究[13]。相關(guān)研究顯示，三氧化二砷對(duì)抑制新生血管內(nèi)膜增生和再狹窄具有有益的作用，但相關(guān)機(jī)制尚未明確，可為DCB提供新的藥物涂層原料[14]。

有學(xué)者對(duì)DES-ISR發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分型，納入ISAR DESIRE 3和4的352例病人，分為早期DES-ISR(ISR發(fā)生于支架植入的12個(gè)月內(nèi))及晚期DES-ISR(ISR發(fā)生于支架植入的12個(gè)月后)，經(jīng)過(guò)1年隨訪，觀察主要不良心臟事件發(fā)生情況，結(jié)果表明，與晚期DES-ISR病人相比，早期DES-ISR病人臨床事件發(fā)生率更高[調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比(HRadj)=1.8，95%CI(1.1，3.0)，P=0.02][15]。可指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)ISR病人發(fā)生時(shí)間進(jìn)行評(píng)估以選擇更優(yōu)的治療方案。

2.2 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀 我國(guó)近幾年進(jìn)行了較多類似的對(duì)比研究。2014年在我國(guó)開(kāi)展的PEPCAD CHINA是在我國(guó)人群中進(jìn)行的隨機(jī)(1∶1)單盲前瞻性多中心試驗(yàn)，以治療后9個(gè)月內(nèi)晚期管腔丟失率作為主要終點(diǎn)，對(duì)比紫杉醇DCB與紫杉醇DES治療ISR的效果，結(jié)果顯示，紫杉醇DCB組全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率低于紫杉醇DES組(P<0.05)，糖尿病、小血管、彌漫性血管內(nèi)凝血和支架邊緣再狹窄病人晚期管腔丟失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[16]。張晨昀等[17-19]對(duì)比了DCB與DES在ISR治療中的療效，結(jié)果表明DCB的治療效果與DES相當(dāng)，甚至更優(yōu)。熊家瑞等[20]在老年ISR病人中對(duì)比了DCB和DES，結(jié)果表明，DCB術(shù)后遠(yuǎn)期治療效果不劣于第2代DES，且出血事件發(fā)生率更低。陳飛等[21-23]收集了不同中心的ISR病例，對(duì)比了DCB與DES的療效，結(jié)果提示DCB療效優(yōu)于DES。

由于DCB對(duì)進(jìn)入血管后將藥物釋放到病變部位血管壁時(shí)間要求較高；與DES對(duì)比，DCB整體體積更大，更難通過(guò)某些血管，可能削弱甚至消除治療效果，需要介入經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生進(jìn)行操作。為此，目前國(guó)際上已有RESTORE DCB解決導(dǎo)管輸送至目標(biāo)病變部位期間藥物被洗掉的問(wèn)題。一項(xiàng)前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照研究RESTORE ISR CHINA納入了240例病人，按照1∶1隨機(jī)分組，進(jìn)行9個(gè)月及1年隨訪，主要終點(diǎn)是晚期管腔丟失率，結(jié)果顯示，兩種DCB 9個(gè)月及1年晚期管腔丟失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，顯示出RESTORE DCB治療ISR的可能性[24]。

已有大量試驗(yàn)證明DCB治療ISR的療效不劣于甚至優(yōu)于DES，但仍存在爭(zhēng)議。崔孔勇等[3]收集了183例DES-ISR病人，經(jīng)過(guò)1年隨訪發(fā)現(xiàn)，DCB在我國(guó)漢族人群中治療藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的有效率劣于第2代DES(89.0%與97.2%，P非劣效=0.94)。蔡金贊等[25]觀察長(zhǎng)期療效的Meta分析中納入了1 363例病人，最長(zhǎng)臨床隨訪研究結(jié)果顯示，相較于DCB，新一代DES治療ISR病人可降低靶病變血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)，不增加發(fā)生心源性死亡和主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，相較于紫杉醇DCB，使用新一代DES治療ISR的病人可改善糖脂代謝，維持血壓穩(wěn)定，可能為ISR病人帶來(lái)比較好的療效獲益[26]。

3 小結(jié)與展望

DCB在臨床中擴(kuò)大應(yīng)用，并不斷發(fā)展。國(guó)內(nèi)外臨床嘗試應(yīng)用DCB與其他方式聯(lián)合治療ISR探索更優(yōu)的療效及安全性。崔孔勇等[3]嘗試通過(guò)DCB與生物可降解支架聯(lián)合治療ISR期望實(shí)現(xiàn)在不植入金屬支架同時(shí)取得較大的遠(yuǎn)期獲益。楊麗霞等[27]嘗試聯(lián)合應(yīng)用準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊消融術(shù)與DCB以提高ISR療效。中醫(yī)學(xué)在不斷積極嘗試論證各種中藥成分如苦參素、姜黃素抑制血管內(nèi)皮增生及血栓形成及制作成DCB的可能性[28]。

隨著各種研究及大型多中心實(shí)驗(yàn)的相繼開(kāi)展，DCB治療各類ISR中確實(shí)可能帶來(lái)與DES相似甚至更優(yōu)的療效，且更加安全，同時(shí)存在諸多爭(zhēng)議與問(wèn)題。首先，使用DCB存在彈性回縮的可能，DCB不能有效克服血管彈性回縮，可能使療效受到影響；行DCB后出現(xiàn)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈夾層，需補(bǔ)救性植入支架等問(wèn)題亟待解決[29]。由于DCB及DES相關(guān)技術(shù)的不斷更新，今后可能需要更多相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析以尋找ISR的最優(yōu)解決方案。ISR最優(yōu)的治療可能有兩種途徑：①在現(xiàn)有DCB基礎(chǔ)上繼續(xù)增進(jìn)工藝，將DCB體積進(jìn)一步縮小，且增加藥物涂層種類，減少藥物在血液中的丟失，使藥物盡可能更多地貼附于病變血管壁上達(dá)到治療目的；②在現(xiàn)有DCB的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他方法治療ISR，如DCB聯(lián)合可降解支架及聯(lián)合應(yīng)用準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊消融術(shù)對(duì)降低病人再狹窄發(fā)生率及不良心血管事件發(fā)生率可能較單純DCB與單純DES更有效。