李康寯 王姍姍 李青云 余晴 宋小翠 李雅心

作者單位：1中南大學(xué)愛爾眼科學(xué)院，長(zhǎng)沙 410083；2西安愛爾眼科醫(yī)院，西安 710000

隨著科技發(fā)展與設(shè)備創(chuàng)新，屈光矯正新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，屈光手術(shù)安全性及有效性評(píng)估方法亦持續(xù)創(chuàng)新。飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（SMILE）以其良好安全性、有效性及可預(yù)測(cè)性，已成為角膜屈光手術(shù)的主要代表之一。本團(tuán)隊(duì)前期研究顯示：SMILE術(shù)后1個(gè)月的患者角膜前表面總高階像差（Higher order aberration,HOA）較術(shù)前顯著增加，而術(shù)前角膜生物力學(xué)檢查對(duì)個(gè)性化屈光術(shù)式選擇具有重要作用。最近，國(guó)外學(xué)者報(bào)道SMILE雖增加了角膜HOAs，但對(duì)患者術(shù)后視覺質(zhì)量（Quality of vision,QOV）未產(chǎn)生顯著影響；另外，生物力學(xué)有限元理論模型分析顯示激光手術(shù)源性高階像差與角膜生物力學(xué)變化有關(guān)。故本研究通過視覺功能分析儀和角膜生物力學(xué)測(cè)量?jī)x對(duì)正常角膜SMILE手術(shù)前后角膜HOA、全眼HOA及角膜生物力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測(cè)量，探討SMILE手術(shù)前后HOAs和角膜生物力學(xué)參數(shù)的變化，并分析角膜生物力學(xué)變化對(duì)全眼HOA的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲且屈光度數(shù)穩(wěn)定達(dá)2年以上；常規(guī)術(shù)前檢查無眼部活動(dòng)炎癥及其他眼部疾病史；角膜透明無薄翳或斑翳，形態(tài)正常；軟性角膜接觸鏡停戴2 周以上，硬性角膜接觸鏡停戴1個(gè)月以上；未使用過影響淚液分泌及淚膜穩(wěn)定性的藥物（抗青光眼藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物等）；有意愿通過手術(shù)矯正屈光不正者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：圓錐角膜、嚴(yán)重干眼病、慢性淚囊炎、青光眼、高眼壓癥、眼部炎癥、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜或視神經(jīng)等眼部疾?。患韧醒鄄渴中g(shù)史或外傷史；患有全身結(jié)締組織疾病及自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；妊娠或哺乳期婦女或正在使用類固醇或免疫抑制藥物進(jìn)行治療的患者。

選擇2019年3月至2020年3月在西安愛爾眼科醫(yī)院行SMILE的近視及近視散光患者160例。本研究流程嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)西安愛爾眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：AE-xa-201901），所有患者均由本人及家屬簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

手術(shù)均由同一術(shù)者（本文通信作者）完成。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/d，連用3 d；術(shù)中應(yīng)用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行麻醉。使用Visu Max飛秒激光器（德國(guó)Carl Zeiss公司）進(jìn)行掃描切割，頻率為500 kHz，能量為130 nJ，點(diǎn)間距為3.0 μm，微透鏡直徑為6.5 mm，角膜帽的厚度為110 mm，角膜帽的直徑為7.6 mm。SMILE的切口位于上方，弧度45°，角度120°，掃描結(jié)束后在顯微鏡下用顯微分離器分離并用顯微鑷取出。術(shù)后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/d，2周后停藥；氯替潑諾滴眼液4次/d，2周后停藥；0.3%玻璃酸鈉滴眼液4次/d，使用2個(gè)月。術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月隨訪復(fù)查裸眼視力（UCVA）、屈光力、最佳矯正視力（BCVA）、眼前節(jié)照相、眼壓、角膜厚度、角膜地形圖等并記錄結(jié)果。本研究中所有參數(shù)均由同一測(cè)量者檢測(cè)，重復(fù)3次取其均值。

1.3 觀察指標(biāo)

在術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個(gè)月經(jīng)視覺功能分析儀（iTrace，美國(guó)Tracey Tech公司）測(cè)量角膜及全眼球差，彗差（水平及垂直彗差矢量和），三葉草（水平及垂直三葉草矢量和）及總像差（HOA）；經(jīng)角膜生物力學(xué)測(cè)量?jī)x（Corvis ST，德國(guó)Oculus公司）測(cè)量角膜硬度參數(shù)（Stiffness parameters at the first applanation，SP-A1）和形變幅度（Deformation amplitude，DA）等；對(duì)高階像差變化量（角膜ΔHOA、全眼ΔHOA）及角膜生物力學(xué)改變量（ΔSP-A1、ΔDA）進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

前瞻性臨床研究。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。采用Kolmogorov-Smirnov Test進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性分布檢驗(yàn)；計(jì)量資料服從正態(tài)分布，采用表示，兩樣本間比較采用配對(duì)

t

檢驗(yàn)，兩連續(xù)變量間相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，同一變量多時(shí)間點(diǎn)分析采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-

t

檢驗(yàn)。若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，兩樣本間比較采用Mann-Whitney

U

檢驗(yàn)。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

術(shù)后6個(gè)月，共150例（296眼）完成隨訪，隨訪率為94%，其中男80例（158眼），女70例（138眼）；年齡18～32（23.5±7.1）歲；最佳矯正視力（BCVA）均≤0.0（LogMAR 視力）；球鏡度-7.25～-0.50（-4.09±1.74）D；柱鏡度-1.75～0（-0.52±0.71）D；等效球鏡度（SE）-7.75～-1.38（-4.35±1.73）D；角膜中央厚度（CCT）490～598（532±31）μm。

2.2 SMILE前后視力、SE及角膜、全眼高階像差變化

SMILE術(shù)前UCVA（LogMAR視力）0.72±0.15，BCVA（Log MAR 視力）-0.01±0.04，SE（-4.35±1.73）D；術(shù)后6個(gè)月，UCVA（LogMAR視力）0.00±0.01，BCVA（LogMAR視力）-0.01±0.05，SE（-0.10±0.15）D。術(shù)后UCVA（

t

=6.25，

P

=0.001）、SE（

t

=7.34，

P

=0.001）與術(shù)前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后BCVA與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=0.25，

P

=0.592）。手術(shù)前后角膜及全眼像差變化見表1。手術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個(gè)月時(shí)角膜HOA總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=2.77，

P

＜0.001）；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.001），術(shù)后6個(gè)月角膜HOA高于術(shù)前（

t

=3.76,

P

=0.002）。手術(shù)前后角膜球差（

F

=2.27，

P

=0.011）、角膜彗差（

F

=3.23，

P

=0.010）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后6 個(gè)月與術(shù)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.135、0.221），而術(shù)后6個(gè)月角膜三葉草仍高于術(shù)前（

P

=0.001）。同時(shí)，術(shù)后1、3、6 個(gè)月時(shí)全眼HOA較術(shù)前降低，手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=4.21，

P

=0.001），全眼HOA術(shù)后6個(gè)月低于術(shù)前（

t

=10.04,

P

=0.001）。手術(shù)前后全眼球差（

F

=1.09，

P

=0.472）、全眼慧差（

F

=1.04，

P

=0.743）及全眼三葉草（

F

=1.85，

P

=0.673）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 SMILE前后角膜生物力學(xué)參數(shù)變化

SMILE 前后角膜生物力學(xué)參數(shù)比較顯示：術(shù)前SP-A1 為（109.32±12.58）mmHg/mm（1mmHg=0.133kPa），DA為（1.08±0.56）mm；術(shù)后1 個(gè)月，SP-A1 為（79.52±12.82）mmHg/mm,DA為（1.22±0.05）mm；術(shù)后3 個(gè)月，SP-A1 為（78.98±13.08）mmHg/mm，DA為（1.21±0.02）mm；術(shù)后6個(gè)月，SP-A1為（77.29±11.86）mmHg/mm，DA為（1.19±0.68）mm。術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個(gè)月時(shí)的SP-A1（

F

=4.27，

P

＜0.001）、DA（

F

=4.53，

P

＜0.001）總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 個(gè)月（

P

＜0.001）和術(shù)后3 個(gè)月（

P

＜0.001）的生物力學(xué)參數(shù)較術(shù)前均有改變。術(shù)后6個(gè)月SP-A1值較術(shù)前下降29.6%，DA值較術(shù)前增加10.4%，手術(shù)前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=32.98、20.62,

P

＜0.001），見圖1。

圖1.SMILE手術(shù)前后角膜生物力學(xué)參數(shù)比較（n=296眼）A：術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月的SP-A1比較；B：術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月的DA比較Figure 1.Comparison of corneal biomechanical parameters changes in patients undergoing SMILE (n=296 eyes).A:Comparison of SP-A1 between preoperative and postoperative 6 months;B:Comparison of DA between preoperative and postoperative 6 months.SMILE,small incision lenticule extraction;SP-A1,stiffness parameters at the first applanation;DA,deformation amplitude.

2.4 高階像差與角膜生物力學(xué)參數(shù)的關(guān)系

2.4.1 角膜和全眼ΔHOA與ΔSP-A1、ΔDA的相關(guān)性

ΔSP-A1、ΔDA與角膜彗差變化量呈正相關(guān)（

r

=0.17，

P

=0.010；

r

=0.15，

P

=0.010）；ΔSP-A1、ΔDA 與全眼三葉草變化量呈正相關(guān)（

r

=0.21，

P

=0.010；

r

=0.16，

P

=0.010）。各像差變化值與生物力學(xué)參數(shù)變化值的關(guān)系見表2。

2.4.2 全眼總HOA變化與ΔSP-A1、ΔDA的相關(guān)性

ΔSP-A1、ΔDA 與全眼總ΔHOA（

r

=0.19，

P

＜0.001；

r

=0.17，

P

=0.002）均呈正相關(guān)，見圖2。

圖2.全眼總高階像差變化與角膜生物力學(xué)變化值的相關(guān)性散點(diǎn)圖（n=296眼）A：全眼ΔHOA與ΔSP-A1的相關(guān)性散點(diǎn)圖；B：全眼ΔHOA與ΔDA的相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 2.Scatter plot of total ocular higher-order aberrations in relation to corneal biomechanical changes (n=296 eyes).A:Scatter plot of total ocular ΔHOA in relation to ΔSP-A1;B:Scatter plot of total ocular ΔHOA in relation to ΔDA.ΔHOA total,changes of the total ocular higher order aberration;ΔSP-A1,changes of the stiffness parameters at the first applanation;ΔDA,changes of the deformation amplitude.

3 討論

SMILE采用飛秒激光制作角膜基質(zhì)內(nèi)透鏡并將其從3 mm微切口取出，通過改變角膜屈光力達(dá)到屈光矯正目的。SMILE無需制作角膜瓣，可較好維持角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)并在理論上更具生物力學(xué)優(yōu)勢(shì)。目前臨床研究中，SMILE與其他角膜屈光手術(shù)在不同儀器測(cè)量的生物力學(xué)結(jié)果比較尚存在不一致性，故仍需進(jìn)一步觀察。Guo等對(duì)納入22項(xiàng)臨床研究的Meta分析顯示，基于眼部反應(yīng)分析儀（Ocular response analyzer，ORA）的研究結(jié)果提示，SMILE較飛秒激光輔助準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（Femtosecond laser-assisted excimer laser in situ keratomileusis,FS-LASIK）及準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（LASIK）的術(shù)后角膜生物力學(xué)效果更優(yōu)。Shetty等對(duì)31例患者一側(cè)眼行SMILE，對(duì)側(cè)眼行LASIK，經(jīng)角膜生物力學(xué)測(cè)量?jī)x（Corvis ST）分析結(jié)果顯示，LASIK眼的SP-A1由術(shù)前的103.87 mmHg/mm下降至93.67 mmHg/mm，SMILE眼的SP-A1 由術(shù)前的102.75 mmHg/mm下降至92.14 mmHg/mm。Francis等對(duì)比研究了SMILE、LASIK和激光光學(xué)角膜切削術(shù)（PRK）這3種術(shù)式對(duì)角膜生物力學(xué)參數(shù)影響：SMILE組的SP-A1由術(shù)前104.01 mmHg/mm降至術(shù)后92.79 mmHg/mm，LASIK組由104.9 mmHg/mm降至96.01 mmHg/mm，而PRK組由101.28 mmHg/mm降至96.24 mmHg/mm；同時(shí)，SMILE組DA由術(shù)前的1.15 mm增加至術(shù)后1.23 mm，LASIK組由1.13 mm增加至1.21 mm，PRK組由1.17 mm增加至1.23 mm。本研究中，SMILE術(shù)后6個(gè)月SP-A1為77.28 mmHg/mm，較術(shù)前下降29.6%；DA為1.19 mm，較術(shù)前增加10.4%，DA變化量（ΔDA）為0.11 mm。國(guó)內(nèi)張豐菊教授團(tuán)隊(duì)對(duì)57 例（104 眼）SMILE患者角膜生物力學(xué)進(jìn)行了分析：正常組（34眼）術(shù)后1年的SP-A1為（79.2±30.9）mmHg/mm，DA為1.17 mm，ΔDA為0.10 mm。本研究與張教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果相似，說明SMILE改變了角膜生物力學(xué)結(jié)構(gòu)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)角膜整體硬度和抗張強(qiáng)度與術(shù)后1年相似。

表1.SMILE手術(shù)前后角膜及全眼高階像差變化
Table 1.Change of the corneal and total ocular higher order aberrations changes in patients undergoing SMILE

=296 eyes.Data were expressed as means±standard deriations.Preop,pre-operation;Postop-1 m,post-operation 1 month;Postop-3 m,post-operation 3 months;Postop-6 m,post-operation 6 months.,compared to pre-operation,＜0.05.

表2.SMILE前后高階像差與角膜生物力學(xué)變化值的相關(guān)關(guān)系
Table 2.Correlation of high order aberration and corneal biomechanical changes in patients undergoing SMILE

=296 eyes.SP-A1,stiffness parameters at the first applanation;DA,deformation amplitude.

角膜屈光手術(shù)通過改變角膜形態(tài)和曲率矯正屈光狀態(tài)，從而引入高階像差。本研究團(tuán)隊(duì)既往研究結(jié)果顯示，SMILE術(shù)后1個(gè)月角膜前表面HOA較術(shù)前顯著增加，而本研究結(jié)果顯示SMILE術(shù)后6個(gè)月角膜HOAs和角膜球差、彗差及三葉草均較術(shù)前增加，結(jié)果與Shetty等研究一致，其團(tuán)隊(duì)使用iTrace測(cè)量SMILE手術(shù)前后角膜HOA的變化，結(jié)果顯示術(shù)后3 個(gè)月SMILE組的角膜HOAs（

P

＜0.001）及角膜彗差（

P

＜0.001）均較術(shù)前明顯增加。國(guó)內(nèi)周躍華教授團(tuán)隊(duì)使用WaveScan像差儀對(duì)比分析了FSLASIK、波前像差引導(dǎo)下的準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（Wavefront aberration guided-excimer laser in situ keratomileusis,WF-LASIK）與SMILE手術(shù)前后角膜HOA的變化：術(shù)后6個(gè)月，SMILE組（72眼）的角膜HOAs由術(shù)前0.31 μm增加至0.48 μm（

Z

=-3.83，

P

＜0.001），角膜彗差由0.17 μm增加至0.38 μm（

Z

=-4.51，

P

＜0.001），各項(xiàng)參數(shù)術(shù)后12個(gè)月較術(shù)后6 個(gè)月均下降，提示角膜組織隨著時(shí)間修復(fù)，術(shù)源性角膜像差或可逐漸降低。需要指出的是，不同儀器對(duì)角膜高階像差評(píng)估結(jié)果可能存在偏倚，但結(jié)合國(guó)內(nèi)外報(bào)道及本團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果，SMILE術(shù)后角膜HOAs增大。

Siedlecki等對(duì)197 例（394 眼）近視患者行SMILE且隨訪2年，分析角膜高階像差變化并開展視覺質(zhì)量（Quality of vision，QOV）問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：SMILE術(shù)雖增加了角膜像差，但患者自覺QOV滿意，角膜像差與QOV評(píng)分并無相關(guān)性。人眼視覺系統(tǒng)中的高階像差主要源于角膜和晶狀體，二者共同構(gòu)成了全眼像差，患者真實(shí)的視覺感受或更多取決于全眼像差變化。國(guó)內(nèi)王雁教授團(tuán)隊(duì)使用WaveScan像差儀對(duì)34 例（34 眼）SMILE患者在6 mm瞳孔直徑下行全眼像差研究顯示，SMILE術(shù)后3個(gè)月全眼總高階像差、全眼球差及全眼彗差均較術(shù)前增加；彗差改變以垂直方向?yàn)橹?，考慮與SMILE小切口方向的作用力有關(guān)，同時(shí)SMILE術(shù)中無瞳孔跟蹤亦可能造成術(shù)后角膜彗差，故SMILE術(shù)后光學(xué)質(zhì)量或與手術(shù)方式及角膜切口愈合有關(guān)。本研究使用iTrace像差儀在4 mm瞳孔直徑下行全眼像差分析顯示：SMILE術(shù)后6個(gè)月全眼總高階像差降低，其全眼球差、全眼彗差與全眼三葉草無明顯增加?？紤]可能原因如下：①像差互補(bǔ)：SMILE術(shù)消除部分角膜像差，剩余角膜像差與眼內(nèi)像差互補(bǔ)，或從整體上降低了全眼像差；②瞳孔大?。和状笮】捎绊懸曈X質(zhì)量及像差評(píng)估。本研究是在4 mm瞳孔直徑下進(jìn)行像差測(cè)評(píng)，故本結(jié)果符合實(shí)際光照條件下人眼瞳孔大小及真實(shí)視覺質(zhì)量狀態(tài)。因此，筆者認(rèn)為對(duì)于評(píng)估SMILE對(duì)人眼視覺質(zhì)量的影響，需在既往角膜像差分析基礎(chǔ)上，納入全眼高階像差在實(shí)際光照條件下的測(cè)量結(jié)果。

如前所述，角膜屈光手術(shù)改變了角膜形態(tài)，引入了高階像差。那么，角膜形態(tài)改變引起的角膜生物力學(xué)變化是否影響全眼高階像差的改變？既往王雁教授團(tuán)隊(duì)通過建立LASIK生物力學(xué)有限元分析模型，發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)的改變可以引入角膜球差、垂直彗差及垂直三葉草。Denoyer等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)源性散光與角膜黏滯性有關(guān)，角膜生物力學(xué)特性對(duì)屈光性白內(nèi)障術(shù)后視覺結(jié)果產(chǎn)生影響。Piero等研究發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)特性影響手術(shù)源性HOA的產(chǎn)生，故術(shù)前應(yīng)將角膜生物力學(xué)因素納入屈光術(shù)后效果的預(yù)測(cè)及評(píng)估。本研究發(fā)現(xiàn)，SMILE術(shù)后全眼HOA的改變與SP-A1和DA變化相關(guān)，說明角膜生物力學(xué)特性對(duì)屈光手術(shù)全眼像差的變化產(chǎn)生影響。因此，結(jié)合本研究及其他學(xué)者的研究結(jié)果提示，屈光手術(shù)或應(yīng)在術(shù)前將角膜生物力學(xué)參數(shù)納入評(píng)估，以考慮生物力學(xué)變化對(duì)全眼像差及視覺質(zhì)量的影響。

本研究尚存在以下不足：①隨訪時(shí)間：鑒于時(shí)間因素對(duì)SMILE術(shù)后高階像差分析的影響，應(yīng)再增加隨訪時(shí)間來獲得更客觀的分析結(jié)果；②像差分析：本研究中僅對(duì)彗差及三葉草矢量進(jìn)行分析，未研究生物力學(xué)因素對(duì)垂直或水平方向像差的影響；③生物力學(xué)：本研究中角膜生物力學(xué)僅納入SP-A1和DA這2 個(gè)參數(shù)，遠(yuǎn)期應(yīng)進(jìn)一步分析角膜生物力學(xué)參數(shù)、最大反向半徑、頂點(diǎn)和1 mm間形變幅度比值等相關(guān)參數(shù)的變化。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)SMILE術(shù)后6個(gè)月全眼HOA減少，角膜生物力學(xué)變化對(duì)屈光手術(shù)全眼像差產(chǎn)生影響。未來將進(jìn)一步排除混雜因素并擴(kuò)大樣本分析，以精準(zhǔn)探究角膜生物力學(xué)特性對(duì)屈光手術(shù)效果及視覺質(zhì)量的影響。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李康寯：課題選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。王姍姍：收集數(shù)據(jù)；參與論文部分內(nèi)容撰寫。李青云、余晴、宋小翠、李雅心：收集數(shù)據(jù)