周篧，羅薇，許丹，呂秋菊

樂山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川樂山 614800

糖尿病是一種以血糖升高伴有血管和神經(jīng)病變等各種并發(fā)癥的慢性代謝性疾病。 糖尿病患者血糖持續(xù)性增高，穩(wěn)態(tài)失去平衡，會(huì)導(dǎo)致感染、高滲高血糖昏迷、糖尿病大小血管病變、糖尿病足等急、慢性并發(fā)癥。 2 型糖尿病患者中約30%～40%有糖尿病腎病， 是一種微血管病癥， 主要病理變化為系膜區(qū)擴(kuò)張、基膜增厚導(dǎo)致腎小球硬化，可誘發(fā)腎衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡[1]。 糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，尚未完全清晰闡述，臨床上認(rèn)為其可能與炎癥、糖脂代謝紊亂、免疫功能紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)[2]，相關(guān)研究報(bào)道顯示，糖尿病常伴血小板活性增加，使血管內(nèi)處于微血栓前期狀態(tài)，隨著血栓形成增加，可促進(jìn)微血管病變發(fā)生[3]。平均血小板體積（mean platelet volume,MPV）、血漿纖維蛋白原（FIB）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）可作為炎癥指數(shù)[4]，且前兩者均參與血小板聚集過(guò)程。 尿微量白蛋白與尿肌酐比值（ACR）是早期篩查糖尿病腎病的指標(biāo)之一。該研究以該院2019 年 1 月—2021 年 7 月就診的 319 例 2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象，探討MPV、FIB、NLR 與尿微量白蛋白與尿肌酐比值的相關(guān)性， 為2 型糖尿病腎損傷的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供依據(jù)。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院就診的319 例2 型糖尿病 （T2DM）患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)制訂的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有慢性腎臟病史者；②合并糖尿病急性并發(fā)癥者；③有嚴(yán)重心、肺、肝臟疾病病史者；④合并嚴(yán)重感染者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所選患者年齡、性別、病程、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、高血壓病史；采集患者空腹靜脈血測(cè)量白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積、纖維蛋白原、白蛋白(ALB)、血尿酸(UA)、血肌酐(CREA)、三酰甘油（TG）、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。 采集次日清晨尿液作為尿微量白蛋白與尿肌酐比值（ACR）送檢。

1.2.2 分組方式 根據(jù)尿微量白蛋白與尿肌酐比值（ACR），分為正常白蛋白尿組（NA 組 ACR〈30 mg/g）、微量白蛋白尿組 （MIA 組，30 mg/g≤ACR〈300 mg/g）和大量白蛋白尿組（MA 組，ACR＞300 mg/g）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)，多組均數(shù)兩兩比較，方差齊時(shí)應(yīng)用LSD 法，方差不齊時(shí)用Dunnett T3 法；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25, P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H(K)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以頻數(shù)和百分比（%）表示；尿微量白蛋白/尿肌酐比值與各參數(shù)間的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析。2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值的影響因素采用多元Logistic 回歸分析。P〈0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般臨床資料和生化指標(biāo)比較

共納入319 例2 型糖尿病患者，3 組在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、TC、TG、PLT、LDL-C 方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 MA 組和 MIA 組 FIB、MPV 均高于 NA 組， 且 MA 組 FIB、MPV 高于 MIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；MA 組病程、WBC、NEU、UA、CREA、NLR 均高于 NA 組，而 LYM、HGB、ALB 低于 NA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；MA組 CREA 均高于 MIA 組，ALBLYM、HGB 低于 MIA組（P〈0.05），見表 1。

2.2 尿微量白蛋白/尿肌酐比值與各指標(biāo)相關(guān)性分析

尿微量白蛋白/尿肌酐比值與病程、MPV、UA、CREA、TC、FIB 呈正相關(guān) （P〈0.05）； 與 HGB、ALB呈負(fù)相關(guān)（P〈0.05）。 與 WBC、NEU、LYM、PLT、LDLC、HDL-C、TG、NLR、年齡、吸煙、飲酒、高血壓無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表 2。

表2 尿微量白蛋白/尿肌酐比值與各指標(biāo)相關(guān)性分析

續(xù)表2

2.3 2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值升高的影響因素

以 2 型糖尿病患者 ACR 為因變量，MPV、FIB、NLR 為自變量，行Logistic 回歸分析，在校正性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、HGB、PLT、ALB、UA、CREA、TC、TG、LDL-C、HDL-C因素后，結(jié)果顯示FIB 是2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值的獨(dú)立影響因素 （OR=0.481， 95%CI=0.154～0.808，P〈0.05），見表 3。

表3 Logistic 回歸分析尿微量白蛋白/尿肌酐比值升高影響因素

3 討論

隨著科技水平的不斷進(jìn)步和人們生活水平的不斷改善，糖尿病的發(fā)病率逐漸增加，估計(jì)截至2040年，世界上可高達(dá)6.4 億人確診為糖尿病[6]。 作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一的糖尿病腎病，其發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)， 且有8%～15%終末期腎病是由糖尿病腎病所致[7]。 目前糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制不明確，蔡怡旎等[8]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)長(zhǎng)期微炎癥狀態(tài)可能是糖尿病腎病發(fā)病因素之一。國(guó)外研究也有相關(guān)報(bào)道，在糖尿病腎病患者中，例如 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)水平升高，其通過(guò)使腎小球系膜細(xì)胞增生、增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性等機(jī)制加劇腎臟損害[9]。糖尿病腎病病程發(fā)展不可逆，故早期發(fā)現(xiàn)和治療是至關(guān)重要的。既往有研究報(bào)道MPV、FIB、NLR 作為一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物參與腎臟疾病進(jìn)展過(guò)程。 該研究通過(guò)分析MPV、FIB、NLR 與尿微量白蛋白的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病早期腎損傷預(yù)測(cè)指標(biāo)， 有效減少糖尿病腎病的發(fā)生率。

MPV 指外周血中單個(gè)血小板的平均體積，反應(yīng)血小板的平均大小，是血小板活化的標(biāo)志物。有研究報(bào)道， 在炎癥狀態(tài)下，IL-6 等促炎因子刺激血小板生成素增加， 致使巨核細(xì)胞數(shù)量成倍增加和細(xì)胞質(zhì)體積增加，從而使血小板被激活且體積增大[10]。 Unsal E 等[11]報(bào)道，在肺部感染疾病會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)性血小板增多，且隨著炎癥程度的增加，血小板數(shù)量及血小板體積也增加。 Gasparyan AY 等[12]認(rèn)為在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，炎癥反應(yīng)致使血小板磨損增加，隨著疾病的惡化，MPV 逐漸減低。 Papanas N 等[13]研究發(fā)現(xiàn)MPV 升高與糖尿病微血管病變（視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。┏收嚓P(guān)。 該研究結(jié)果顯示，微量白蛋白尿組、 大量白蛋白尿組MPV 均高于正常白蛋白尿組，大量白蛋白尿組MPV 高于微量白蛋白尿組 （P〈0.05），這可能是因?yàn)镸PV 越高，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及炎癥程度加重，兩者共同導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使尿微量白蛋白排泄增多，從而加重腎臟病變程度。

FIB 是由肝細(xì)胞合成和分泌的具有凝血功能的一種糖蛋白，其升高可致血液黏度增高，血液處于高凝狀態(tài)，成為血栓形成的前體物質(zhì)，使腎血管管腔阻塞、組織缺血缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速腎臟的損傷程度[14]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)IB 也可作為一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，它通過(guò)結(jié)合細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM1）和toll樣受體 4（TLR4），誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷和炎癥過(guò)程[15]。 FIB可以間接或直接的方式導(dǎo)致腎臟的損傷。 Davalos D等[16]發(fā)現(xiàn)FIB 與炎癥反應(yīng)有關(guān)，并參與了腎臟疾病進(jìn)展過(guò)程。 Zhang J 等[17]報(bào)道 FIB 是 2 型糖尿病患者糖尿病腎病進(jìn)展到腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。 該文結(jié)果顯示與前期報(bào)道大致一致， 隨著尿微量白蛋白/尿肌酐比值的增加，F(xiàn)IB 相應(yīng)增加；這可能是由于患者長(zhǎng)期代謝紊亂，F(xiàn)IB 與血小板上的受體結(jié)合，加速血栓形成過(guò)程，加重腎微循環(huán)障礙，促使活性氧簇（ROS）過(guò)度生成，引起炎癥因子的活化，誘發(fā)炎癥反應(yīng)， 從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降等不可逆轉(zhuǎn)的腎臟損害。

NLR 是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，在炎癥反應(yīng)刺激下，中性粒細(xì)胞被促炎因子激活，可分泌大量如IL-1、CRP 的炎癥因子導(dǎo)致機(jī)體損傷， 而炎癥因子反作用于中性粒細(xì)胞可使其增高。 NLR 作為一種新型的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，為腫瘤、心血管疾病早期診斷提供相應(yīng)依據(jù)[18]。 郎亦波等[19]發(fā)現(xiàn)NLR 可成為早期預(yù)測(cè)2 型糖尿病腎病的重要參考指標(biāo)。 但該研究結(jié)果顯示，NLR 與2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），這與近期研究結(jié)果不一致，可能是由于樣本量少、參照不同的指標(biāo)對(duì)2 型糖尿病患者分組方式不同、地域環(huán)境差異、人群年齡分布的因素，使NLR 對(duì)預(yù)測(cè)2 型糖尿病腎病的臨床意義出現(xiàn)偏差。故需要收集大樣本、多中心患者的臨床資料進(jìn)行研究，以明確NLR 在預(yù)測(cè)早期2型糖尿病腎病中的價(jià)值。

國(guó)內(nèi)外有研究報(bào)道顯示， 吸煙可使血液黏滯度增加，促進(jìn)血栓形成，其與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)；隨著年齡、糖尿病病程、收縮壓的增加，糖尿病腎病的患病率增加[20-21]。該研究校正了性別、年齡、糖尿 病 病 程 、 吸 煙 、 高 血 壓 、HGB、PLT、ALB、UA、CREA、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等 影 響 因 素 后 ，MPV、FIB 的升高與尿微量白蛋白/尿肌酐比值有關(guān)，F(xiàn)IB 仍是尿微量白蛋白/尿肌酐比值增加的獨(dú)立影響因素。

綜上所述， 據(jù)該研究結(jié)果顯示，MPV、FIB 的升高與尿微量白蛋白/尿肌酐比值增加有關(guān)，且FIB 可能是預(yù)測(cè)2 型糖尿病早期腎損傷程度指標(biāo)之一。 其具體機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。