鄭繼根，武琳智，鄒魯宏，趙 宇

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院麻醉科 617000)

在剖宮產(chǎn)術(shù)后康復(fù)階段，各種術(shù)后并發(fā)癥可對產(chǎn)婦及嬰兒的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要的影響。分娩后短期內(nèi)，產(chǎn)后憂郁及疼痛的發(fā)生率極高，使產(chǎn)婦遭受心理及生理的雙重折磨。據(jù)統(tǒng)計，大約75%的產(chǎn)婦經(jīng)歷過產(chǎn)后憂郁，產(chǎn)后憂郁高峰期為產(chǎn)后3～5 d，并持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，往往被看作是產(chǎn)后抑郁的前驅(qū)表現(xiàn)[1]。此外，有研究顯示，產(chǎn)后疼痛與負(fù)性心境存在密切聯(lián)系，二者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)[2]。因此，優(yōu)化術(shù)后鎮(zhèn)痛方案及產(chǎn)后憂郁預(yù)防措施，對于產(chǎn)婦、嬰兒的健康及家庭的和諧具有十分積極的意義。右美托咪定通過高選擇性的激活藍(lán)斑α2受體，從而產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用，被廣泛用于預(yù)防產(chǎn)后抑郁[3]。氯胺酮通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體，產(chǎn)生確切的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用，但由于較強的不良反應(yīng)使氯胺酮的應(yīng)用僅僅局限在手術(shù)麻醉過程中[4-5]。近期，氯胺酮的衍生品艾司氯胺酮在國內(nèi)上市，而在2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將艾司氯胺酮納入難治性抑郁的治療指南，為其臨床應(yīng)用的拓展奠定了基礎(chǔ)[6]。同時，有研究表明，艾司氯胺酮的效價強度至少是氯胺酮的2倍，并且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[7]?；诖?，作者通過開展隨機、對照臨床研究觀察剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈輸注小劑量艾司氯胺酮和右美托咪定對產(chǎn)婦術(shù)后憂郁及疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1-7月在本院行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦210例，分為對照組、右美托咪定組、艾司氯胺酮組，每組70例，所有產(chǎn)婦及其家屬被告知研究目的及意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級，在本院接受剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦；(2)產(chǎn)婦年齡18～45歲；(3)胎齡37～42周；(4)認(rèn)知功能正常，能配合完成試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾患有符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神疾病；(2)曾遭受過家庭暴力；(3)孕期內(nèi)合并嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥或合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病；(4)胎兒合并基因病或先天性疾?。?5)產(chǎn)婦體重小于50 kg或大于100 kg，產(chǎn)婦身高小于150 cm或大于180 cm；(6)存在嚴(yán)重的藥物過敏史；(7)對藥物、香煙或酒精依賴者。記錄所有產(chǎn)婦的年齡，體重指數(shù)(BMI)，婚姻狀況，文化程度，收入水平，既往生育史，妊娠并發(fā)癥(妊娠糖尿病、妊娠高血壓)，產(chǎn)科并發(fā)癥(產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染)。該隨機、對照、雙盲、前瞻性臨床研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)(pzhszxyyll-2021-13)。

1.2 方法

1.2.1樣本量計算

1.2.2盲法及分組

滿足試驗標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦根據(jù)入院順序進(jìn)行編號，給產(chǎn)婦分配一個對應(yīng)號碼的不透明信封，信封中裝有相應(yīng)的隨機數(shù)字，信封交由不參與本研究的麻醉護(hù)士，該麻醉護(hù)士記錄產(chǎn)婦的住院號、入院順序及體重。在手術(shù)時，該麻醉護(hù)士根據(jù)住院號找到對應(yīng)的產(chǎn)婦編號，打開對應(yīng)號碼的信封，信封中的隨機數(shù)字 3，得到的余數(shù)為0則納入對照組，余數(shù)為1則納入右美托咪定組，余數(shù)為2則納入艾司氯胺酮組。試驗過程中，對產(chǎn)婦、研究人員及隨訪人員進(jìn)行設(shè)盲，只有麻醉護(hù)士知道分組信息及給藥方案。隨訪結(jié)束后，再由麻醉護(hù)士將以上信息告知數(shù)據(jù)處理人員。

1.2.3麻醉方法

產(chǎn)婦入手術(shù)室給予面罩吸氧(3 L/min)，常規(guī)心電監(jiān)測，開放上肢外周靜脈通路，輸注復(fù)方氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，L221051309)8～10 mL·kg-1·h-1。選擇L3～4間隙側(cè)臥位下正中入路進(jìn)行穿刺，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔并回抽有腦脊液后緩慢推注 0.5%布比卡因(上海禾豐制藥有限公司，73190309)2 mL，并向頭端置入硬膜外導(dǎo)管 3 cm，結(jié)束后產(chǎn)婦取仰臥位，同時左傾15°～30°預(yù)防出現(xiàn)仰臥位低血壓綜合征。待麻醉平面達(dá)T6～T8水平開始手術(shù)，術(shù)中根據(jù)情況向硬膜外追加2%利多卡因(河北天成藥業(yè)股份有限公司，1B210318106)，并通過使用血管活性藥物或調(diào)整輸液速度維持血流動力學(xué)平穩(wěn)。剪斷臍帶后，由配藥麻醉護(hù)士將靜脈鎮(zhèn)痛泵(DDB-I-E，江蘇愛普科學(xué)儀器有限公司)交至麻醉醫(yī)生，給予產(chǎn)婦持續(xù)靜脈泵注。維持視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)≤3 分，若 VAS≥4 分，靜脈注射曲馬多100 mg行補救鎮(zhèn)痛。

1.2.4靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥方案

對照組給予舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)股份有限公司，11A01091)1 μg/kg+托烷司瓊(西南藥業(yè)股份有限公司，200701)10 mg+100 mL生理鹽水；右美托咪定組給予舒芬太尼1 μg/kg+右美托咪定(四川國瑞藥業(yè)有限公司，1909242)0.5 μg/kg+托烷司瓊10 mg+100 mL生理鹽水；艾司氯胺酮組給予舒芬太尼1 μg/kg+艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，210420BL)0.5 mg/kg+托烷司瓊10 mg+100 mL生理鹽水，剪斷臍帶后接靜脈鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵的背景輸注劑量為2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)為2 mL，鎖時30 min。在此試驗中，右美托咪定通過靜脈鎮(zhèn)痛泵的給藥劑量為0.5 μg/kg，用藥依據(jù)參照YU等[3]開展的臨床試驗。顧盼等[9]研究證實，靜脈鎮(zhèn)痛泵輸注1 mg/kg艾司氯胺酮對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦具有輔助鎮(zhèn)痛及預(yù)防產(chǎn)后抑郁的作用。為明確小劑量艾司氯胺酮對產(chǎn)后憂郁及疼痛的作用，故本前研究采用0.5 mg/kg作為艾司氯胺酮的用藥劑量。

1.2.5觀察指標(biāo)

由于產(chǎn)后憂郁主要發(fā)生于產(chǎn)后10 d以內(nèi)[10]，因此在術(shù)后1、3、5、7、9 d采用母親憂郁量表(maternal depression scale，MBS)評估各組產(chǎn)婦產(chǎn)后憂郁的情況；于術(shù)后24、48 h，記錄各組產(chǎn)婦的VAS，同時記錄24 h內(nèi)曲馬多用量、補救鎮(zhèn)痛率(曲馬多鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦所占百分比)，通過上述指標(biāo)評價各組產(chǎn)婦的術(shù)后疼痛情況；于各觀察時間點，判斷產(chǎn)婦有無嘔吐、瘙癢、幻覺、頭痛、呼吸抑制[血氧飽和度(SpO2)<85%]、循環(huán)抑制[非侵入性血壓(NIBP)<90/60 mm Hg和(或)心率<55次/分鐘]等癥狀或體征，評價各組產(chǎn)婦的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.5.1產(chǎn)后憂郁評估

產(chǎn)后憂郁采用MBS量表進(jìn)行評估，MBS是當(dāng)前最流行的憂郁評價工具，在測量產(chǎn)后憂郁時信度和效度分別為0.75、0.80，并且適用于不同國家的人口[11]。MBS量表包含13個癥狀：沮喪，哭泣，焦慮，煩躁，注意力無法集中，疲憊，多夢，食欲不振，困惑，健忘，易怒，淡漠等。每個癥狀對應(yīng)0、1、2分，0分表示無癥狀，1分表示癥狀輕微或可能存在，2分表示癥狀明確存在，根據(jù)患者的回答計算總得分，當(dāng)總得分大于8分時提示存在產(chǎn)后憂郁[10]。

1.2.5.2產(chǎn)后疼痛評估

產(chǎn)后疼痛采用VAS進(jìn)行評估，具體操作位給每個產(chǎn)婦發(fā)一個長度為10 cm標(biāo)尺，“0”代表無痛，“10”代表無法忍受的劇烈疼痛，并囑研究對象根據(jù)自身的疼痛程度指出對應(yīng)的刻度，記為疼痛評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組產(chǎn)婦產(chǎn)后憂郁發(fā)生情況比較

經(jīng)篩選后，共納入210名行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，最終有193例完成隨訪，對照組63例，右美托咪定組65例，艾司氯胺酮組65例。其中對照組2例失訪，2例退出，1例出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，2例術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU；右美托咪定組有1例失訪，3例退出研究，1例在術(shù)后自行服用其他鎮(zhèn)痛藥物；艾司氯胺酮組2例失訪，1例退出，2例術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。3組產(chǎn)婦的一般資料、妊娠情況及產(chǎn)科情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。按照MBS對產(chǎn)后憂郁的判定標(biāo)準(zhǔn)，在術(shù)后1、3、5、7、9 d，對照組的產(chǎn)后憂郁發(fā)生率分別為66.67%、73.02%、74.60%、65.08%、49.21%，右美托咪定組的產(chǎn)后憂郁發(fā)生率分別為63.08%、52.31%、49.23%、38.46%、30.77%，艾司氯胺酮組產(chǎn)后憂郁的發(fā)病率分別為41.54%、32.31%、32.77%、18.46%、10.77%。在術(shù)后3、5、7、9 d，右美托咪定組的產(chǎn)后憂郁發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；而在各時間點，艾司氯胺酮組的產(chǎn)后憂郁發(fā)生率均明顯低于對照組和右美托咪定組(P<0.05)，見表2。

表1 3組產(chǎn)婦一般情況比較

表2 3組產(chǎn)婦產(chǎn)后憂郁發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 3組產(chǎn)婦在術(shù)后各時間點MBS評分比較

在剖宮產(chǎn)術(shù)后1、3、5、7、9 d分別對3組產(chǎn)婦進(jìn)行MBS評分，結(jié)果顯示，在術(shù)后3、5、7、9 d，右美托咪定組的MBS評分明顯低于對照組(P<0.05)，而艾司氯胺酮組MBS評分在各時間點均明顯低于右美托咪定組(P<0.05)，見表3。

表3 3組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后不同時間點MBS評分比較分)

2.3 3組產(chǎn)婦術(shù)后24、48 h疼痛程度比較

在術(shù)后24、48 h評價3組產(chǎn)婦的VAS，結(jié)果顯示，右美托咪定組術(shù)后24、48 h的VAS評分、鎮(zhèn)痛藥物使用量及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)均明顯低于對照組(P<0.05)，而艾司氯胺酮組術(shù)后24、48 h的VAS評分、24 h鎮(zhèn)痛藥物使用量及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)均明顯低于右美托咪定組(P<0.05)，見表4、5。

表4 3組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后不同時間點VAS比較分)

表5 3組產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較

2.4 3組產(chǎn)婦的不良反應(yīng)比較

3組產(chǎn)婦的術(shù)后頭暈、幻覺、瘙癢、呼吸抑制、循環(huán)抑制、嗜睡情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而3組產(chǎn)婦術(shù)后嘔吐發(fā)生率存在統(tǒng)計差異，艾司氯胺酮組的術(shù)后嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組、右美托咪定組(P<0.05)，而對照組和右美托咪定組產(chǎn)婦術(shù)后嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 3組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

為明確艾司氯胺酮及右美托咪定對接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦產(chǎn)后憂郁及疼痛的作用，將0.5 mg/kg艾司氯胺酮和0.5 μg/kg右美托咪定分別加入靜脈鎮(zhèn)痛泵，以小劑量持續(xù)輸注的方式進(jìn)行給藥。通過隨機、對照、雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮能減少產(chǎn)后憂郁的發(fā)生，并產(chǎn)生一定的輔助鎮(zhèn)痛作用，總體療效明顯優(yōu)于右美托咪定。此外，0.5 mg/kg的艾司氯胺酮安全性良好，產(chǎn)婦尚未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

產(chǎn)后憂郁主要發(fā)生在分娩后10 d內(nèi)，且發(fā)病高峰在3～5 d，主要癥狀為睡眠紊亂、哭泣、焦慮、煩躁易激、注意力低下等[8]。本研究以MBS作為產(chǎn)后憂郁的評價工具，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3～5 d對照組產(chǎn)婦產(chǎn)后憂郁的發(fā)生率達(dá)70%以上。在此之前，廖培培等[12]研究報道產(chǎn)后憂郁的發(fā)病率為39.3%。產(chǎn)后憂郁的影響因素十分復(fù)雜，其時間跨度涵蓋妊娠期、分娩期及產(chǎn)褥期，并涉及社會、家庭及個人層面[13]。因此，對兩項研究產(chǎn)婦的一般資料、妊娠并發(fā)癥、產(chǎn)科并發(fā)癥均進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)差異性主要在于分娩方式的不同，本研究對象為剖宮產(chǎn)分娩，廖培培等[12]研究對象為自然分娩。GERLI等[14]通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)是產(chǎn)后憂郁的高危因素，大約能使其發(fā)生率增加1倍。因此，以接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦作為研究對象是導(dǎo)致當(dāng)前研究中產(chǎn)后憂郁發(fā)病率高于其他研究的主要原因。

右美托咪定通過激活突觸前α2受體抑制兒茶酚胺等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用0.5 μg/kg右美托咪定能預(yù)防產(chǎn)后抑郁的發(fā)生，使產(chǎn)婦在術(shù)后6周的抑郁評分明顯降低[16]。本研究在產(chǎn)后給予相同劑量的右美托咪定后，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的產(chǎn)后憂郁發(fā)生率明顯降低，提示右美托咪定對產(chǎn)后憂郁有一定的預(yù)防作用。產(chǎn)后憂郁是產(chǎn)后抑郁的先兆，因此右美托咪定對遠(yuǎn)期產(chǎn)后抑郁的預(yù)防作用可能是通過降低早期產(chǎn)后憂郁的發(fā)生率而實現(xiàn)。此外，右美托咪定在泵注過程中并未出現(xiàn)明顯的循環(huán)抑制和嗜睡等不良反應(yīng)，提示對產(chǎn)婦術(shù)后持續(xù)輸注0.5 μg/kg 右美托咪定安全且有效。

近期，氯胺酮的衍生物——艾司氯胺酮在中國上市。早在2019年，美國FDA已將艾司氯胺酮納入難治性抑郁的治療指南，其快速、高效的抗抑郁作用已被充分證實。和傳統(tǒng)氯胺酮類似，艾司氯胺酮的快速抗抑郁機制是通過拮抗皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)中抑制性中間神經(jīng)元的NMDA受體而減少γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)的釋放，以此削弱抑制性中間神經(jīng)元對突觸前谷氨酸能神經(jīng)元的抑制作用，最終增強興奮性突觸的活動[17]。艾司氯胺酮還可通過抑制痛覺傳導(dǎo)通路的突觸前后神經(jīng)元上的NMDA受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18]。臨床研究表明，單次靜脈推注0.5 mg/kg的艾司氯胺酮安全可靠，不僅能產(chǎn)生與2 mg/kg氯胺酮相當(dāng)?shù)穆樽硇?，并且不良反?yīng)的發(fā)生率明顯降低[7]。因此，該研究將0.5 mg/kg艾司氯胺酮加入100 mL靜脈鎮(zhèn)痛泵中，通過小劑量靜脈持續(xù)泵注后，產(chǎn)婦在剖宮產(chǎn)術(shù)后的產(chǎn)后憂郁、疼痛得到極大程度的改善。

盡管缺乏相關(guān)基礎(chǔ)研究從生理的角度對拮抗NMDA受體與激活α2受體后神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)在變化進(jìn)行比較，但既往臨床研究已經(jīng)證實氯胺酮的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用均強于右美托咪定[19-21]。臨床藥理學(xué)分析的結(jié)果表明，艾司氯胺酮在藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)方面均優(yōu)于傳動氯胺酮[7]。因此，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用理論上優(yōu)于右美托咪定。本研究比較了艾司氯胺酮和右美托咪定在鎮(zhèn)痛和抗憂郁兩方面的作用，發(fā)現(xiàn)在各個觀察時間點艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛和抗憂郁效應(yīng)均優(yōu)于右美托咪定。

綜上所述，對接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦術(shù)后持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮能提供優(yōu)于右美托咪定的抗憂郁及鎮(zhèn)痛作用，艾司氯胺酮可作為剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛輔助用藥的首選。