王珊珊

（河南省洛陽市嵩縣伊美家醫(yī)院婦產(chǎn)科 嵩縣 471000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS）是一種以高雄激素血癥、胰島素抵抗及卵巢多囊樣改變等為特征，以閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、多毛、脫發(fā)、痤瘡為主要表現(xiàn)的復(fù)雜異質(zhì)性代謝性疾病[1]，各個(gè)年齡段女性均有可能發(fā)病，其原因尚不明晰，現(xiàn)多認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等因素影響有關(guān)。PCOS 不僅會(huì)增加患者肥胖2 型糖尿病、血脂異常及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害女性生理健康，還會(huì)給患者帶來巨大心理壓力。據(jù)相關(guān)研究[2]統(tǒng)計(jì)，女性PCOS 患病率為6%～10%，其中有明顯高雄激素血癥比例達(dá)28%，是PCOS 患者最顯著的臨床癥狀，而過量的雄性激素亦會(huì)進(jìn)一步加重肥胖和胰島素抵抗，進(jìn)而影響卵泡發(fā)育，影響女性正常受孕。由于PCOS 病因復(fù)雜，其治療方式現(xiàn)階段多以對癥治療為主，患者不僅要調(diào)整自身生活方式，也需要口服藥物緩解癥狀。促排卵藥物能通過作用“下丘腦-垂體-卵巢”軸起到刺激排卵的效果，其中代表性藥物枸櫞酸氯米芬具有提高促性腺激素的釋放，促進(jìn)患者排卵的作用，是臨床PCOS 治療的常用藥。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗及高胰島素血癥會(huì)加重PCOS 患者的代謝紊亂，抑制卵泡發(fā)育，另外經(jīng)氯米芬治療后患者排卵率雖有所提高，但妊娠成功率低，且妊娠期間流產(chǎn)率高，因此治療時(shí)應(yīng)合并治療胰島素抵抗[3～5]。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，能提高機(jī)體對胰島素的敏感性，增加葡萄糖利用率，不僅能有效治療患者高血糖癥狀，也能減輕胰島素抵抗帶來的代謝失衡等影響。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS 的療效，及對患者血管活性因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2017 年5 月至2019 年8月收治的80 例PCOS 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》[6]中PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下至少2 項(xiàng)PCOS 診斷條件，并排除其他疾?。涸陆?jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，高雄激素癥狀，超聲結(jié)果提示多囊卵巢（卵巢體積≥10 cm3或至少一側(cè)卵巢內(nèi)有超過12 枚直徑0.2～0.9 cm 的卵泡）；（2）年齡20～40 歲，已婚女性；（3）有生育需求；（4）入組前未使用激素類藥物；（5）患者及家屬對本研究內(nèi)容充分知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能不全者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）有精神疾病或認(rèn)知障礙者；（4）子宮異常出血者；（5）哺乳期或疑似妊娠期女性；（6）合并生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者；（7）酮癥酸中毒、心力衰竭者；（8）因男方原因而未能受孕者；（9）子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管異常、生殖器炎癥、盆腔炎性疾病者；（10）艾滋病、梅毒等性傳播疾病感染者。按雙盲法將80 例患者分為對照組和觀察組，每組40 例。對照組年齡23～35 歲，平均（27.12±2.21）歲；病程1～7 年，平均（4.21±1.24）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24～29 kg/m2，平均（26.51±1.14）kg/m2。觀察組年齡24～33 歲，平均（27.21±2.32）歲；病程2～7 年，平均（4.31±0.92） 年；BMI 24～30 kg/m2，平均（26.82±1.29）kg/m2。兩組年齡、病程、BMI 等基本資料對比，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組于月經(jīng)第5 天給予枸櫞酸氯米芬片（國藥準(zhǔn)字H11020546）口服，1 片/d，連用5 d，持續(xù)治療3 個(gè)周期。觀察組于月經(jīng)周期第3 天給予鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H32021625）口服治療，餐中服用，2 片/次，3 次/d，連用21 d，持續(xù)3 個(gè)周期，并于第4 個(gè)月經(jīng)周期第5 天改用枸櫞酸氯米芬治療，服藥劑量、時(shí)間、方式均同對照組。兩組治療期間每周1 次電話隨訪，治療后2 個(gè)月門診復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組治療后月經(jīng)稀少、多毛以及痤瘡的改善例數(shù)，計(jì)算改善率；（2）治療后抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，采用放射免疫法檢測卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平；（3）治療后每隔2 周對兩組患者進(jìn)行超聲監(jiān)測，記錄患者成熟卵泡個(gè)數(shù)、成熟卵泡直徑及排卵情況，共檢測3 次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間對比行獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比行配對t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況對比 治療后，觀察組月經(jīng)稀少、多毛、痤瘡癥狀改善率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血管活性因子水平對比 治療后，兩組血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血管活性因子水平對比（ng/L，±s）

表2 兩組治療前后血管活性因子水平對比（ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF治療前 治療后對照組觀察組組別 n AngⅡ治療前 治療后40 40 t P 1.72±0.15 1.68±0.22 0.950 0.345 1.41±0.23*1.19±0.17*4.865 0.000 0.36±0.06 0.37±0.07 0.686 0.495 0.28±0.05*0.22±0.04*5.926 0.000

2.3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比治療后，兩組FINS、FSH、T、LH 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比（±s）

表3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

FINS（μU/ml）治療前 治療后對照組觀察組組別 n FSH（U/L）治療前 治療后T（nmol/L）治療前 治療后LH（U/L）治療前 治療后40 40 t P 5.32±0.42 5.27±0.51 0.477 0.634 5.13±0.85*4.01±0.54*6.322 0.000 2.78±0.26 2.74±0.31 0.625 0.534 2.42±0.45*1.68±0.73*5.458 0.000 11.23±1.97 10.88±2.31 0.729 0.468 8.21±1.12*6.42±1.25*6.745 0.000 31.24±5.43 32.37±4.86 0.981 0.330 21.14±1.12*12.68±1.54*28.099 0.000

2.4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比 治療后，觀察組成熟卵泡個(gè)數(shù)、成熟卵泡直徑、排卵情況均有改善，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.216、4.423，χ2=4.267，P均＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比（±s）

表4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比（±s）

組別 n 成熟卵泡（個(gè)） 成熟卵泡直徑（mm） 排卵[例（%）]對照組觀察組χ2/t P 40 40 1.56±0.74 2.75±0.54 8.216 0.000 18.67±1.42 20.14±1.55 4.423 0.000 26（65.00）34（85.00）4.267 0.039

3 討論

PCOS 患者體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗，無法分解代謝血液中的葡萄糖，促使胰島素分泌增多，進(jìn)而出現(xiàn)高胰島素血癥，同時(shí)體內(nèi)游離雄激素水平升高，使得FSH 分泌降低，LH 處于高水平無周期性分泌的狀態(tài)，從而導(dǎo)致患者不能排卵[7～8]。枸櫞酸氯米芬在單一用藥時(shí)下丘腦垂體對其敏感性會(huì)在高胰島素血癥的干擾下降低，抑制卵泡發(fā)育，出現(xiàn)排卵不良等情況，因此在應(yīng)用促排卵藥前改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是PCOS 患者治療過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。二甲雙胍可通過增強(qiáng)體內(nèi)葡萄糖的吸收，抑制肝內(nèi)糖異生，提高胰島素敏感性，進(jìn)而緩解患者胰島素抵抗情況[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組月經(jīng)稀少、多毛、痤瘡改善均高于對照組；兩組FINS、FSH、T、LH 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組。根據(jù)超聲影像判斷卵泡發(fā)育質(zhì)量，即卵泡直徑達(dá)18 mm 時(shí)成熟，排卵前最大直徑可達(dá)25 mm[10]，治療后觀察組排卵率及卵泡質(zhì)量均明顯高于對照組。由此可見，二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬能通過緩解體內(nèi)胰島素抵抗情況，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清性激素及FINS 水平，顯著提高排卵率及排卵質(zhì)量。

研究表明，卵巢內(nèi)腎素-血管緊張素對卵泡的發(fā)育、排卵等起著重要調(diào)節(jié)作用，若PCOS 患者血清Ang Ⅱ水平升高則可能發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）[11]，且PCOS 患者因調(diào)節(jié)紊亂、卵巢過量分泌VEGF，還將引發(fā)血管過度新生，加重卵巢囊性增生。Wang B 等[12]學(xué)者的試驗(yàn)通過檢測PCOS 患者卵泡液中可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體（sRAGE）蛋白水平發(fā)現(xiàn)，sRAGE與PCOS 發(fā)展程度相關(guān)，sRAGE 與VEGF 成負(fù)相關(guān)關(guān)系，能下調(diào)VEGF 水平，PCOS 患者VEGF 呈高水平表達(dá)狀態(tài)，可見VEGF 與機(jī)體血管活性因子水平顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均下降，且觀察組明顯低于對照組，可見觀察組患者血管活性因子水平明顯優(yōu)于對照組，說明二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬可降低PCOS 患者相關(guān)血管活性因子水平，減輕病程發(fā)展導(dǎo)致的卵巢損害，從而改善排卵情況。綜上所述，采用二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS 可有效改善患者血清性激素及血管活性因子水平，改善臨床癥狀，更好地促進(jìn)卵巢的排卵功能恢復(fù)。