鄭雅文 李春楊 顏學(xué)兵

感染性心內(nèi)膜炎 (infective endocaditis, IE)是自體或人工心臟瓣膜、心內(nèi)膜表面或留置心臟裝置的微生物感染，相對(duì)罕見。近年來，隨著侵入性手術(shù)、醫(yī)療器械及靜脈藥物使用增加，金黃色葡萄球菌感染逐漸增多，甚至在發(fā)達(dá)國(guó)家成為最常見致病微生物，但微生物學(xué)特征在全球范圍內(nèi)各不相同，例如印度，仍以鏈球菌多見[1]。IE作為一種復(fù)雜的臨床感染，短期病死率高。本研究旨在闡明最新微生物學(xué)臨床譜，分析住院死亡危險(xiǎn)因素。

數(shù)據(jù)與方法

1.研究對(duì)象：回顧性收集2011年1月1日～2020年12月31日徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的IE患者共167例，18例患者因不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)而排除，最終149例患者被納入本研究。其中19例患者住院期間死亡 (死亡組)，比較兩組患者臨床特征及治療結(jié)局，進(jìn)一步分析住院死亡相關(guān)因素。

IE診斷依據(jù)改良Duke標(biāo)準(zhǔn)[2]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)改良Duke標(biāo)準(zhǔn)臨床確診或病理確診;②多次入院的同一IE患者算為1例;③臨床資料完整。血小板計(jì)數(shù)升高或降低統(tǒng)稱為血小板異常。

2.細(xì)菌檢測(cè)：IE患者抗感染治療前分別于左右兩側(cè)取同一穿刺點(diǎn)各采集血培養(yǎng)標(biāo)本1套(需氧瓶、厭氧瓶各1個(gè))。細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司的VITEK 2-Compact全自動(dòng)鑒定藥敏系統(tǒng)。藥敏結(jié)果參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)當(dāng)年發(fā)布的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株肺炎鏈球菌 (ATCC 49619)、金黃色葡萄球菌 (ATCC 29213)、糞腸球菌 (ATCC 25912)、大腸桿菌 (ATCC 25922)、銅綠假單胞菌 (ATCC 27853) 均由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)臨床檢驗(yàn)中心提供。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量用中間變量表示，分類變量以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示。采用Mann-WhitneyU比較組間連續(xù)變量，χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較分類變量。多因素分析采用Logistic回歸分析。ROC曲線分析診斷閾值,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特點(diǎn)：本研究人群中位年齡46(31.5,57.0)歲，男性為主 (68.5%)，62.5%患者有基礎(chǔ)疾病，入院前抗生素治療患者占比77.2%。死亡組女性比例，出現(xiàn)腎功能不全、血尿比例均顯著高于存活組(表1)。

表1 各組患者一般資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.IE分離菌構(gòu)成：血培養(yǎng)陽(yáng)性率69.1%(103/149)，兩種及以上病原菌、真菌檢出率各占2.91%，革蘭陰性菌8.74%，革蘭陽(yáng)性菌比例最高(85.44%)，其中以鏈球菌(46/88)為主，均為草綠色鏈球菌群(viridans group streptococci, VGS)，詳見圖1。

圖1 病原微生物構(gòu)成

3.革蘭陽(yáng)性菌藥敏情況：(1)敏感度：鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌均對(duì)萬古霉素(93.1%)及利奈唑胺(82.8%)高度敏感。鏈球菌中，高度敏感藥物包括萬古霉素(93.5%)、頭孢曲松(87.0%)、利奈唑胺(76.1%)及左氧氟沙星(73.9%)。葡萄球菌對(duì)利福平(92.1%)、萬古霉素(92.1%)、利奈唑胺(89.5%)敏感度顯著。(2)耐藥性：鏈球菌、葡萄球菌對(duì)紅霉素耐藥均達(dá)55%，詳見圖2。

圖2 革蘭陽(yáng)性菌藥物敏感情況

4.檢查結(jié)果：患者多有白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)升高，并以左心受累為主，瓣膜穿孔或脫垂概率較低。死亡組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板異常、乳酸脫氫酶升高比例顯著高于存活組，但高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterd,HDL-C)、載脂蛋白a1偏低(表2)。

表2 患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查[n(%),M(Q1,Q3)]

5.診治療效：住院期間手術(shù)治療患者比例低于30%，并發(fā)癥以栓塞或腦卒中多見。死亡組并發(fā)HF、消化道出血、彌漫性腎小球腎炎，轉(zhuǎn)入ICU患者比例高(表3)。

表3 患者治療及結(jié)局[n(%)]

6.死亡危險(xiǎn)因素：組間有差異性的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析后，進(jìn)一步構(gòu)建多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)在排除其他混雜因素后，男性院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)低于女性，腎功能不全、HF會(huì)增加住院死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。HDL-C每增加1mmol/L，會(huì)降低院內(nèi)死亡，具有預(yù)測(cè)效率，預(yù)測(cè)值達(dá)68.5%，最佳閾值為0.845mmol/L，敏感度為39.23%，特異性高達(dá)94.74%(P<0.05，表4)。

表4 院內(nèi)死亡Logistic回歸分析

討 論

歐洲國(guó)家IE血培養(yǎng)陽(yáng)性率可達(dá)87.1%，然而，本研究有31%血培養(yǎng)呈陰性，同樣低于韓國(guó) (73.7%)、日本(86.5%) 等一些亞洲國(guó)家[3～5]。在本研究人群中，絕大部分患者入院前有抗生素治療史，可能是血培養(yǎng)陰性的主要原因。此外，部分病原菌不能培養(yǎng) (如曲霉菌) 或難以培養(yǎng)(生長(zhǎng)緩慢或需要特殊培養(yǎng)基)、診斷檢測(cè)使用的差異性均可能導(dǎo)致培養(yǎng)陰性。

鏈球菌是陽(yáng)性檢出率最高的致病菌，與大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家類似[6]。本研究中，基礎(chǔ)心臟疾病以先天性心臟病為主，其多與鏈球菌感染相關(guān)[7]。此外，本研究人群無靜脈吸毒或血液透析患者，中位年齡(46.0歲)低于發(fā)達(dá)國(guó)家(62.3歲)，這可能解釋了鏈球菌仍是導(dǎo)致IE發(fā)展的主要微生物[8]。不過，隨著我國(guó)瓣膜置換術(shù)發(fā)展及醫(yī)療干預(yù) (如植入起搏器、透析分流器) 技術(shù)的進(jìn)步，金黃色葡萄球菌培養(yǎng)率由5.9%～16.3%增加到25%，其多與高死亡、栓塞及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，需引起臨床重視[2,9,10]。

Heine等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VGS對(duì)頭孢曲松、青霉素敏感度分別為96.9%、74.2%，與筆者研究結(jié)果類似。2015年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)指南推薦青霉素、萬古霉素、頭孢曲松等治療鏈球菌屬性IE，但劑量、療程、是否聯(lián)合用藥需依菌種分類決定[2]。此外，利奈唑胺及萬古霉素也用于VGS感染引起的生物膜相關(guān)性疾病，但利奈唑胺多建議為耐藥革蘭陽(yáng)性菌IE患者替代治療，而非一線用藥[12]?？股氐倪^度使用與抗生素耐藥性的高流行率平行，定期確定當(dāng)?shù)乜咕啬退幮?，并?yīng)依據(jù)耐藥率制定抗生素方案尤為重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，住院病死率在兩性間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至男性死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，西班牙根據(jù)混雜因素調(diào)整后的住院死亡相關(guān)獨(dú)立因素是女性[13～15]。與本研究結(jié)果一致，手術(shù)能顯著降低院內(nèi)死亡，尤其是早期手術(shù)，而女性接受手術(shù)干預(yù)的可能性較小[16,17]。

圖3 HDL-C ROC曲線

合并腎功能不全、并發(fā)HF是 IE患者院內(nèi)死亡的另一影響因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)死亡高風(fēng)險(xiǎn)與HF相關(guān)[18]。腎功能不全可能導(dǎo)致蛋白尿甚至低蛋白血癥，人體免疫功能降低，鈉水潴留；還可能出現(xiàn)腎性貧血，加重心臟負(fù)荷，HF進(jìn)展。而HF又進(jìn)一步損傷腎臟，引發(fā)心腎綜合征，因此需避免腎毒性藥物。

HDL-C不僅能中和大部分 (60%) 內(nèi)毒素，還具有清除作用[19]。此外，HDL-C能抑制內(nèi)皮炎癥，促進(jìn)內(nèi)皮NO與前列環(huán)素生成，在血小板初始激活后逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵血小板功能，抑制血栓過度形成[20]。這可能給本實(shí)驗(yàn)中HDL-C減少，將不利于院內(nèi)生存提供了很好的解釋。正如此前研究，低水平HDL-C可以預(yù)測(cè)IE患者病情嚴(yán)重程度，不僅有院內(nèi)死亡預(yù)測(cè)價(jià)值，還與長(zhǎng)期病死率獨(dú)立相關(guān)[21]。

本研究有以下不足：(1)本研究為回顧性研究，存在信息偏差，無法獲得患者入院前抗生素使用詳情。(2)該研究未進(jìn)行臨床分型，不同亞型，病原菌不同，可能影響院內(nèi)病死率。(3)本研究未考慮物種間抗菌藥物敏感度差異。(4)本研究為三級(jí)教學(xué)醫(yī)院的單中心研究，存在不能代表中國(guó)整體情況的選擇偏倚。

綜上所述，VGS為IE最常見致病微生物，對(duì)萬古霉素、頭孢曲松、利奈唑胺及左氧氟沙星高度敏感，紅霉素耐藥。準(zhǔn)確制定抗生素治療方案有利于延緩病情進(jìn)展。女性、合并腎功能不全、HDL-C<0.845mmol/L的IE患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。早期評(píng)估危險(xiǎn)因素有利于降低IE死亡總體趨勢(shì)。