唐菀悅 葉賢偉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是全世界發(fā)生率和病死率非常高的疾病。盡管COPD很常見，但卻普遍存在診斷不足的情況，錯過了最佳治療時機[1]?，F(xiàn)亟需完善COPD早期病變的評價技術(shù)手段，為改善COPD的診療方案提供證據(jù)。肺功能檢查是目前診斷COPD的金標準，但其對疾病的早期病變相對不敏感。2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)報告指出，肺功能測定無氣流受限的部分患者在胸部影像上有肺結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)，其FEV1下降的風險可能增加[2,3]。這一觀點在近年來的研究中得到了證實[4,5]。本文對近年文獻報道進行綜述，以期通過基于胸部CT和MRI的影像學生物學標志物為COPD早期診療提供新思路。

一、計算機體斷層掃描成像(CT)

COPD特征性的病理改變見于氣道、肺實質(zhì)和肺血管。胸部CT結(jié)合圖像分析技術(shù)可以對這些病理改變進行量化，發(fā)現(xiàn)疾病早期的細微病灶。

1.小氣道病變:據(jù)文獻報道，小氣道疾病是COPD發(fā)展的最早階段，在出現(xiàn)明顯臨床癥狀或肺功能檢查異常之前就已經(jīng)存在，甚至發(fā)生在肺氣腫之前，并與隨后氣流受限的發(fā)展相關(guān)[6]。雖然診斷COPD主要依靠肺功能測定，但FEV1不是小氣道疾病的充分衡量標準[7]。最近，基于胸部CT技術(shù)發(fā)現(xiàn)了可評估小氣道病變的影像學指標，使用這些影像學生物學標志物或許可識別出最有可能進展為肺氣腫的患者。

(1)氣體潴留：基于吸氣-呼氣雙相CT衍生出不同測量氣體潴留的指標，可用于評估小氣道阻塞。其中呼氣末與吸氣末平均肺密度比值(the ratio of the mean lung density at end expiration to end inspiration,E/I)是最常用的指標。有文獻報道，E/I可應用于吸氣和呼氣肺密度正常(吸氣時>-910HU，呼氣時>-856HU)的肺部區(qū)域[8]。研究者計算了8034例受試者的正常肺密度-E/I，結(jié)果提示,26.3%無氣流受限的吸煙者正常肺密度-E/I>無吸煙的正常人的90%，并且正常肺密度-E/I與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)及隨訪時FEV1的變化獨立相關(guān)。Arjomandi等[9]研究表明，在肺功能正常的吸煙者中，基于容積CT測量的代表空氣滯留的殘氣量/總肺活量的值可預測肺功能下降和COPD進展的風險，這些測量指標與早期氣體潴留及肺功能相關(guān)，并可預測疾病的進展。但其局限性在于不能提供小氣道疾病的空間定位。

(2)功能性小氣道病變：Galbán等[10]研究開發(fā)了一種影像學生物學標志物——參數(shù)效應圖(parametric response map,PRM)，可用于評估肺氣腫和小氣道疾病定位。其通過對吸氣圖像和呼氣圖像進行調(diào)整及相互匹配，然后根據(jù)CT密度閾值對所有體素對進行分類。吸氣相CT值<-950HU和呼氣相CT值<-856HU的體素稱為肺氣腫體素，標記為PRMEmph，吸氣時CT值>-950HU和呼氣時CT值<-856HU的體素被稱為功能性小氣道疾病，標記為PRMfSAD，代表非肺氣腫性氣體滯留區(qū)域。國內(nèi)研究表明，利用定量CT測量的參數(shù)效應圖能早期發(fā)現(xiàn)有呼吸道癥狀但肺功能正常的COPD患者的小氣道損傷,有助于COPD的早期診斷[11]。類似的，在一項1508例患有和不患有COPD的國外大型研究中，Bhatt等[12]根據(jù)GOLD指南，基于FEV1占預計值(%)，將COPD嚴重程度分為4級：GOLD 1級(輕度)、GOLD 2級(中度)、GOLD 3級(重度)、GOLD 4級(極重度)[2]。結(jié)果表明，輕度(GOLD 1級)或中度(GOLD 2級)患者可以檢測到PRMfSAD發(fā)展成PRMEmph，甚至在最初沒有氣流受限的高危個體中PRMfSAD也與隨后的肺功能(FEV1)下降有關(guān)。有趣的是，一項對既往吸煙者和輕、中度COPD患者的研究表明，PRMfSAD與肺低彌散能力相關(guān)，這表明它或許可以檢測氣道病變進展到早期肺氣腫[13]。近年來，Vasilescu等[14]首次使用微型CT來量化體外肺的小氣道和肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)，并將這些測量指標與切除肺之前獲得的活體胸部CT檢測結(jié)果進行分析，結(jié)果提示胸部CT生物學標志物PRMfSAD與重度COPD患者終末細支氣管的消失以及剩存氣道的狹窄、增厚和氣道阻塞有關(guān)。若能進一步驗證PRMfSAD在輕、中度COPD患者組織學異常，PRMfSAD將有可能成為檢測COPD早期小氣道病變有用的影像學生物學標志物。

(3)總氣道計數(shù)：據(jù)研究報道，總氣道計數(shù)(total airway count，TAC)與終末細支氣管破壞和重塑有關(guān)，可能是評估小氣道病變的一個有用的影像學生物學標志物[15]。Kirby等[16]研究表明，與無肺氣腫的COPD高危人群比較，輕度COPD患者的TAC減少了17%，并與肺功能下降相關(guān)。該研究團隊后續(xù)對316例吸煙高危人群進行了TAC測量和肺功能檢測，其結(jié)果顯示，TAC降低與FEV1/FVC下降顯著相關(guān)(P=0.03)，在基線時評估的316例COPD高危風險的受試者中，56例參與者在后續(xù)3年的隨訪中進展到了COPD階段，強調(diào)了TAC在評估COPD早期疾病的重要性[17]。

然而基于CT成像的氣道分析技術(shù)手段尚未標準化，研究人員正在驗證這種氣道分析方法在臨床的用途。如果小氣道CT技術(shù)被證明是可靠的，它將進一步確定小氣道疾病的影像學評估與小氣道功能的生理測量之間的關(guān)系。

2.肺氣腫病變：肺氣腫的特征是終末細支氣管遠端氣腔永久性擴張，伴有壁的破壞。由于肺內(nèi)皮細胞衍生的血管分泌因子的缺失，肺氣腫也可能發(fā)生在早期COPD中[18]。近年來研究表明，沒有確診為COPD或GOLD 0級的患者，在CT圖像上就存在明顯的肺氣腫征象，與沒有肺氣腫的正常對照者比較，前者有明顯的進行性呼吸系統(tǒng)癥狀[19]。GOLD 0級是指患者有慢性咳嗽、咳痰癥狀，但肺功能檢測正常，有發(fā)展成為COPD的風險。這一分級在2007年GOLD指南更新時已被廢除，原因是尚未發(fā)現(xiàn)GOLD 0級患者進展為COPD的證據(jù)，但近年來研究似乎提出了不一樣的觀點[19，20]。日本一項COPD隊列的前瞻性研究結(jié)果表明，CT測量的肺部低衰減容積的百分比與FEV1的下降和較高的10年病死率相關(guān)。應用分形維數(shù)(表征了CT上低衰減簇的大小分布)和低衰減容積百分比對肺氣腫進行影像學評估，有助于闡明GOLD 0級患者肺氣腫的不同亞型和進展，識別COPD亞組中臨床預后差的高危人群[20]。

定量CT通過量化低于選定的HU密度閾值的肺低密度區(qū)域的比例來客觀量化輕度、重度肺氣腫。與早期基于密度閾值的評價手段比較，研究發(fā)現(xiàn)PRMEmph與肺功能密切相關(guān)，與肺泡擴大、肺泡表面積減少相關(guān)，并已得到病理學驗證[10, 14]。有趣的是，在一項頂尖研究所藥物研究隊列中(12例COPD患者和32例無癥狀吸煙者)，Rathnayake等[21]鑒定了支氣管鏡刷檢樣本的支氣管上皮細胞的基因表達信號與肺中的RRMEmph相關(guān)，共鑒定出133個基因與PRMEmph相關(guān)。隨后的信號通路結(jié)果表明，PRMEmph信號與Notch信號通路有關(guān)。既往文獻報道，此通路與早期支氣管肺泡上皮重塑有關(guān)[22]。這項研究表明，PRMEmph或許可以作為預測COPD肺氣腫發(fā)生、發(fā)展的影像學生物學標志物。

3.肺血管病變：在COPD進展的最初階段中，肺血管已有結(jié)構(gòu)和功能的異常，并隨著疾病的進展而惡化，但目前直接評估體內(nèi)肺血管形態(tài)變化的技術(shù)手段有限。影像學可以提供一種非侵入性的工具來對COPD早期的肺微(小)血管形態(tài)進行評估。肺微血管病變可導致CT上的細微變化，包括小葉中心微結(jié)節(jié)、周圍新生血管和小葉區(qū)的磨玻璃密度影。目前，基于胸部CT的肺血管容積定量測量技術(shù)已被開發(fā)出來，在一項研究中，Come等[23]使用胸部CT掃描測量了參與COPD遺傳流行病學研究的6435例患者(GOLD 0～4級)患者的肺血管結(jié)構(gòu)，使用多變量COX回歸模型用于評估肺血管修剪(<5mm2的血管總體積與總血管體積的比率，較小的比率表示更大的肺血管修剪)和病死率之間的關(guān)系。其研究結(jié)果表明，3.8%的GOLD 0～1級患者和18.8%的GOLD 2～4級患者在隨訪的5.6年之間死亡，并且病死率隨著血管修剪的增加而增加。這一研究證明了輕度或無肺功能損害的吸煙者的肺血管結(jié)構(gòu)變化，血管修剪可能是煙草煙霧損傷易感性的重要標志，或許可為早期COPD患者提供一定臨床預后信息。并且有文獻在病理層面證實了，吸煙者CT圖像上的肺小血管體積的丟失與組織學的血管橫截面積丟失有關(guān)[24]。Pistenmaa等[25]研究表明，在患有或沒有COPD的吸煙者中，肺動脈修剪增加均與肺氣腫百分比進展、FEV1/FVC比率加速下降有關(guān)，肺動脈修剪或許可預測COPD進展。

雖然CT成像技術(shù)具有高對比度分辨率，以及易用基于密度的測量方法來量化肺氣腫、氣道等優(yōu)勢。但數(shù)據(jù)分析的復雜性及CT的輻射性可能會限制這些影像學標志物的應用。然而在應用CT篩查肺癌的大時代中(通常發(fā)生在吸煙人群中)，許多國家將獲取大量存在COPD風險性的受試者的影像學數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)不僅可以進行肺癌篩查，也可識別有COPD進展風險的患者，并且可提高現(xiàn)有的成本效益，同時對于患者也是可以接受。

二、磁共振成像(MRI)

MRI的安全性及其功能成像使其與電離輻射成像方式比較具有優(yōu)勢，但因多個空氣-組織界面導致的磁場偽影和低信噪比，肺部的MRI成像應用在過去受到了極大的阻礙。新的MR序列已經(jīng)被開發(fā)出來，能夠?qū)Ψ瓮?、灌注進行功能成像，甚至可識別肺部微結(jié)構(gòu)改變，這些影像學特征利于識別COPD早期病理生理變化。

1.肺通氣：氧(O2)-增強MRI是一種以100%氧氣為造影劑獲得肺功能指數(shù)的新方法，通過在室內(nèi)空氣和純氧條件下采集一對圖像，可以可視化肺實質(zhì)并生成通氣/灌注圖。Ohno等[26]首次利用O2-增強MRI評估COPD患者的吸煙相關(guān)肺功能受損，結(jié)果表明，O2-增強MRI對吸入100% O2引起的局部信號強度變化的評估，與肺內(nèi)氣流受限及肺彌散能力均有關(guān)。類似地，F(xiàn)useya等[27]的研究也表明了O2-增強MRI可評估COPD患者的CO擴散能力(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)。但是O2-增強MRI覆蓋整個肺的范圍是有限的。近年來，Ohno等[28]利用3T系列開發(fā)了3D O2-增強MRI，可用于評估吸入O2后引起的T1加權(quán)像的變化(ΔT1)，并利用其評估吸煙相關(guān)COPD的肺功能變化。結(jié)果證明對比各組吸煙者的各項指標，F(xiàn)EV1/FVC%和ΔT1(T1加權(quán)像變化)在非慢性阻塞性肺病組和輕度慢性阻塞性肺病組之間差異有統(tǒng)計學意義，表明了3D O2-MRI或許可識別COPD早期肺功能變化。但O2-增強MRI具有一定局限性，其給COPD患者，特別是晚期COPD患者吸氧可能會改變患者目前的肺部病理生理參數(shù)，從而引起試驗誤差。

有文獻表明，超極化稀有氣體(3He和129Xe)MRI是一種利用肺內(nèi)氣體密度可視化肺通氣的方法，稀有氣體MRI的通氣缺損百分比(ventilation defect percent，VDP)與輕中度COPD患者的生活質(zhì)量和肺功能相關(guān)[29]。此外，有文獻報道，超極化129Xe MRI成像獲得的肺葉通氣指標和表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與定量CT肺氣腫百分比和全肺肺功能測定結(jié)果相關(guān)[30]。類似地，Myc等[31]研究表明，溶解相129Xe具有直接評估氣體交換的能力，并進一步證明了超稀有氣體MRI在低DLCO和輕度肺氣腫的受試者中區(qū)分COPD不同病理基礎的能力。在一項關(guān)于175例戒煙者的前瞻性研究中，超極化氣體擴散加權(quán)MRI和CT圖像空間聯(lián)合配準形成了定量多參數(shù)效應圖(generate multiparametric response map，mPRM)，小氣道疾病和輕度肺氣腫的mPRM測量值與FEV1和肺擴散能力呈負相關(guān)，并與較差的生活質(zhì)量呈正相關(guān)，揭示了沒有COPD的既往吸煙者的亞臨床肺氣腫和小氣道疾病，這是僅靠常規(guī)CT或MRI無法檢測到的[32]。

2.肺灌注：對比劑增強MRI通過傅立葉分解(fourier decomposition,FD)信號的轉(zhuǎn)換可評估肺血流量(pulmonary blood flow,PBF)，血流平均通過時間和灌注血容量(perfused blood volume，PBV)，以評估局部或全肺的血流灌注。與胸部CT比較，MRI灌注成像在識別肺功能正常的吸煙者的肺灌注缺損方面更敏感。有文獻報道，與常規(guī)肺灌注的指標(PBF和PBV)比較，動態(tài)對比劑增強MRI和定量區(qū)域灌注加權(quán)相位分辨功能性肺-MRI成像測量的灌注缺損百分比(perfusion defects in percent,QDP)可以更好評估COPD患者局部血流灌注不良區(qū)域，并且QDP與FEV1、FEV1/FVC具有顯著相關(guān)性[33]。

3.肺泡微結(jié)構(gòu)：超極化稀有氣體(129Xe或3He)MRI可測量氣體的ADC值，該指標反映了空氣中氣體顆粒的理論布朗運動，可用于發(fā)現(xiàn)早期肺氣腫破壞。Ruppert等[34]利用超極化129Xe MRI測量受試者的功能性肺泡壁厚度，其結(jié)果表明，年齡校正后的肺泡壁厚度與DLCO具有很好的相關(guān)性，在健康受試者和COPD患者中具有顯著差異性，可以區(qū)分健康受試者和肺功能正常的吸煙者，這表明功能性肺泡壁厚度可能成為發(fā)現(xiàn)COPD早期階段的有用指標。盡管基于肺部MRI的影像學生物學標志物是很有前景的指標，但還需要更多的數(shù)據(jù)采集和縱向研究的驗證，以確定這些指標在治療試驗和臨床實踐中的價值。

三、展 望

影像學更新了我們對COPD的理解，通過影像學生物學標志物可對肺氣腫、氣道壁厚和呼氣滯留進行定量評估，甚至可以從肺通氣、血流灌注以及肺微血管等微觀層面了解COPD的病理生理學改變。雖然在臨床實踐中COPD患者的CT或MRI成像不是常規(guī)的檢查，但對于那些有早期疾病風險或已確定患有早期疾病的人群，CT或MRI的影像學生物學標志物提供了可靠的風險評估，超過了肺功能測定所得出的風險估計。