冷再君 章俊強 夏淮玲 夏大慶 徐敏 操樂杰

肺外周病變(peripheral pulmonary lesions，PPLs)是指位于肺野中外2/3的肺外周病灶，但在常規(guī)支氣管鏡下未見管腔內(nèi)異常的一類病灶。經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy，TBLB)及經(jīng)皮肺穿刺是PPLs的主要診斷方法，而常規(guī)支氣管鏡檢查定位盲目，成功率低。經(jīng)皮肺穿刺受病灶位置局限，且并發(fā)癥大，必須住院，增加了醫(yī)療資源的消耗。隨著細支氣管和超聲內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，徑向超聲探頭引導(dǎo)經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)(radial endobronchial ultrasound guided tranbronchial lung biopsy，R-EBUS-TBLB)成為了PPLs診斷最重要的方法。其操作方便、定位準確、安全性高，且R-EBUS-TBLB和刷檢、肺泡灌洗聯(lián)合可進一步提高PPLs的診斷率。本文回顧性分析2019年10月至2020年10月在我院接受R-EBUS-TBLB的212例PPLs患者的臨床資料及檢查結(jié)果，探討R-EBUS-TBLB的診斷陽性率、影響因素及安全性。分析活檢聯(lián)合刷檢、肺泡灌洗在肺癌及肺結(jié)核疾病中的診斷價值。

資料與方法

一、一般資料

收集2019年10月至2020年10月在我科接受R-EBUS-TBLB檢查的212例PPLs患者的完整資料，212例患者中男性117例，女性95例，年齡24～86歲，平均年齡61.87歲。術(shù)前簽署知情同意書，檢查凝血功能、心電圖。R-EBUS檢查禁忌癥原則上與常規(guī)支氣管鏡相同：極度衰弱難以耐受者；劇烈咳嗽或躁動不安不易配合者；肺動脈高壓患者；高血壓、心律失常難以控制，凝血功能障礙者。

二、檢查設(shè)備

細支氣管鏡(型號：BF-P260，廠家：Olympus)、超聲成像設(shè)備(型號：Eu-MEl，廠家：Olympus)、超聲探頭驅(qū)動器(型號：MAJ-1720，廠家：Olympus)、腔內(nèi)超聲環(huán)掃小探頭(型號：UM-S20-17S，廠家：Olympus)、引導(dǎo)鞘套裝(K201/K203)、一次性活檢鉗、一次性防污染毛刷、一次性集痰器。

三、檢查方法

1 術(shù)前準備

術(shù)前禁食、水至少6～8h。檢查前使用2%利多卡因滴入鼻部及咽部進行表面麻醉，術(shù)中給予鼻導(dǎo)管吸氧、血壓、血氧飽和度監(jiān)護。9例全麻者術(shù)前排除麻醉禁忌，建立靜脈通路，由麻醉醫(yī)生實施靜脈麻醉下經(jīng)口喉罩機械通氣。

2 術(shù)中操作

術(shù)中先進入健側(cè)，后進入患側(cè)觀察支氣管各個分支，清理氣道分泌物。最后進入病變部位重點探查，經(jīng)支氣管鏡置入超聲探頭，將超聲探頭伸入管腔遠端，遇到阻力時打開探頭進行超聲掃描，使超聲探頭顯現(xiàn)360°實時圖像，注意緩慢、勻速向外回抽超聲探頭，在臨近支氣管多次探查以獲得病灶較好顯影圖像。確定病灶位置及深度后，助手固定支氣管鏡，標記位置，拔出超聲探頭，按原路徑及深度依次置入活檢鉗，反復(fù)鉗夾4～6次(視活檢組織大小、活檢后出血量、患者耐受情況等具體決定活檢次數(shù))。后取出活檢鉗，置入防污染毛刷并刷檢涂片3張。對于肺結(jié)核不能排除患者，0.9%NS 30mL灌洗局部管腔，留取灌洗液10mL(見圖1～6)。

圖1 患者1胸部CT示PPL(左下肺結(jié)節(jié)) 圖2 患者1 R-EBUS示病灶包繞超聲探頭 圖3 患者1 TBLB病理回報肺腺癌(HE×100) 圖4 患者2胸部CT示PPL(右下肺結(jié)節(jié)) 圖5 患者2 R-EBUS示超聲探頭位于病灶邊緣，并測量大小 圖6 患者2 TBLB病理回報黏膜慢性炎(HE×100)。

3 術(shù)后處理

活檢送組織病理檢查，刷檢送脫落細胞學(xué)檢查，肺泡灌洗液送檢TB-GeneXpert。病理結(jié)果與臨床不符者行B超或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢或外科手術(shù)明確組織病理。活檢結(jié)果為黏膜慢性炎癥者，治療后復(fù)查胸部CT，病變有吸收者證實肺炎診斷。對于未至我院隨訪復(fù)查胸部CT患者未納入研究范圍。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、R-EBUS超聲結(jié)果

正常人體的氣道內(nèi)徑向超聲圖像，在顯示器上顯示為分布均一、類似雪花樣的圖像。當(dāng)檢測的超聲探頭到達患者病灶中心部位的支氣管分支時，從圖像上可以看到不規(guī)則環(huán)繞的實質(zhì)性低回聲病灶，由此可以判斷此病灶類型為中央型(圖2)。還有一種較多的情況是毗鄰型，這種主要是當(dāng)檢測的超聲探頭到達病灶旁的支氣管分支部位時，超聲聲像表現(xiàn)為偏于一側(cè)的不規(guī)則實質(zhì)性低回聲，這種情況稱之為毗鄰型(圖5)。

二、病理結(jié)果

212例患者均取得活檢組織送檢，行R-EBUS-TBLB后病理診斷明確162例，其中惡性腫瘤146例(肺腺癌110例，肺鱗癌18例，小細胞肺癌3例，惡性淋巴瘤1例，胃癌肺轉(zhuǎn)移1例，乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1例，肺癌未分型12例)，肺結(jié)核19例，慢性炎癥43例(其中，使用特殊染色、痰培養(yǎng)、病原微生物二代測序即mNGS等方法最終證實放線菌感染1例，曲霉菌感染2例，流感嗜血桿菌感染1例，奴卡菌感染1例，隱球菌1例。結(jié)合職業(yè)史及病理改變，診斷矽肺1例)，肉芽腫5例。

三、R-EBUS-TBLB對PPLs的診斷效能

R-EBUS-TBLB總的診斷陽性率為76.4%(162/212)，其中診斷惡性病變的敏感性為69.0%(100/145)，診斷良性病變的敏感性為92.5%(62/67)。

四、R-EBUS-TBLB診斷率的影響因素

本文中212例PPLs，R-EBUS-TBLB總診斷率陽性為76.4%(162/212)，其中病灶>2cm病灶者診斷率為85.7%(66/77)，≤2cm病灶診斷率為71.1%(96/135)，二者相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.802，P<0.05)。病灶包繞探頭患者診斷率73.8%(107/145)對比病灶偏向探頭一側(cè)患者診斷率82.1%(55/67)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.750，P=0.186)。病灶含有支氣管充氣征患者診斷率75.8%(100/132)較病灶無支氣管充氣征患者診斷率70.0%(21/30)高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.582，P=0.453)。病灶位于右中葉患者診斷率86.2%(25/29)較其他肺葉診斷率高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.510，P=0.643)。綜上所述，病灶大小及位置、有無支氣管充氣征均會影響E-EBUS-TBLB的診斷率，其中病灶大小對診斷率的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。而探頭和病灶的位置關(guān)系與診斷率無關(guān)(見表1)。

表1 R-EBUS-TBLB診斷率與超聲探頭位置、病灶大小、有無支氣管充氣征、病灶位置的關(guān)系比較

五、R-EBUS刷檢送檢脫落細胞結(jié)果

最終確診肺癌的146例患者中，有49例患者同時送檢支氣管刷片脫落細胞學(xué)檢查。其中，13例刷檢未見異型細胞，36例查見異型細胞。而36例患者中，7例傾向非小細胞肺癌，8例傾向腺癌，和患者活檢病理類型相符?？傮w敏感性73.4%(36/49)，陽性預(yù)測值100%。值得注意的是，有8例最終確診肺癌患者，刷檢見異型細胞，而R-EBUS-TBLB病理提示慢性炎癥，提示刷檢對活檢具有一定補充診斷作用。

六、肺泡灌洗送檢TB-GeneXpert結(jié)果

確診菌陰肺結(jié)核的19例患者中，14例送檢肺泡灌洗液TG-GeneXpert陽性，2例陰性。13例伴有肉芽腫性炎，9例存在凝固壞死性肉芽腫性炎。5例患者抗酸染色陽性，3例抗酸染色陰性。肺泡灌洗液送檢TB-GeneXpert敏感性87.5%，特異性100%。且有4例患者R-EBUS-TBLB提示慢性炎癥，而TB-GeneXpert陽性，最終確診肺結(jié)核。這提示送檢肺泡灌洗液TB-GeneXpert可避免肺結(jié)核的漏診。

七、并發(fā)癥情況

212例患者均順利完成R-EBUS-TBLB檢查，其中9例全麻下進行。出血稍多17例(8.0%)，局部噴入腎上腺素或冰鹽水后出血很快停止。3例(1.4%)活檢后出現(xiàn)氣胸，2例行胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后氣胸引流尚可，1周內(nèi)拔管出院。

討 論

目前，使用R-EBUS-TBLB診斷PPLs是常用、重要的檢查方法。細支氣管鏡周徑4mm，最遠可以到達 6～8 級支氣管，可以更好的探查PPLs[1]。引導(dǎo)鞘(guide sheath，GS)可較好的固定超聲探頭及活檢鉗，提高活檢的陽性率，減少操作時間，降低出血的風(fēng)險。一項研究[2]納入了150例外周肺結(jié)節(jié)患者，使用GS的EBUS引導(dǎo)鉗夾活檢在77%的病例中確診。相比之下，之前未使用GS的研究報告的診斷率最高僅為28%。51項研究約7601例病人調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)[3]，R-EBUS診斷陽性率約72%，本研究使用細支氣管鏡及GS，總診斷率為76.4%，比文獻報道稍高。而使用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢對周圍型肺癌的診斷陽性率高達76%～97%[4]。所以，和經(jīng)皮肺穿刺相比，R-EBUS-TBLB的診斷陽性率稍低，仍需進一步提高。

R-EBUS-TBLB診斷陽性率的影響因素有很多，如病灶大小、是否有到病灶的暢通支氣管通路、操作醫(yī)師能否依據(jù)CT準確判斷支氣管開口、取材標本是否足夠及合格、小標本病理診斷能力等是最常見的影響因素。本組資料表明，PPL病灶直徑>2cm者診斷率為85.7%(66/77)，而≤2cm者診斷率為71.1%(96/135)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.802，P<0.05)。與Huang[5]及Yoshikawa[6]等的研究R-EBUS-TBLB對病灶>2cm 者較病灶≤2cm者，其活檢病理診斷率明顯提高結(jié)果一致，提示PPL直徑，是影響診斷率的獨立預(yù)測因素。

Uchimura[7]等報道，R-EBUS探頭位于病灶內(nèi)診斷率高達90%，如探頭在病灶外緊貼病灶，則診斷率可能下降至52%～55%。Kurimoto[2]等也報道當(dāng)小探頭位于病灶中央時其診斷率明顯高于小探頭毗鄰病灶。因為當(dāng)小探頭位于病灶中央時支氣管內(nèi)的活檢針緊挨著病灶表面。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)探頭與病灶關(guān)系與診斷敏感率無明顯相關(guān)，甚至病灶偏于探頭一側(cè)敏感率稍高(82.1%VS 73.8%)，這可能與我們病例資料偏少、為回顧性研究有關(guān)。

Minezawa[8]等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支氣管與肺外周病變相通時，病變的診斷率為57.8%，而當(dāng)支氣管與病變沒有密切關(guān)系時，診斷率僅為9.3%。Minezawa等發(fā)現(xiàn)CT上支氣管充氣征是一個顯著提高支氣管鏡診斷陽性率的預(yù)測指標。而本研究發(fā)現(xiàn)支氣管充氣征陽性患者診斷敏感率稍高(75.8%VS70.0%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在 PPL 的位置方面，有研究證實[9]，右肺中葉的診斷率較高，本研究也發(fā)現(xiàn)右中葉診斷率(86.2%)較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與 CT 掃描下右中葉PPL 更容易定位相應(yīng)的支氣管，且這一位置探頭較為容易進入有關(guān)。另一方面，Herth[10]和Shirakawa[11]的研究表明位于右上葉、左上葉的 PPL診斷率較低。這可能與 R-EBUS在上葉氣道彎曲程度大，導(dǎo)管及探頭前段較長、較硬，氣管鏡操作受到限制，難以探測到令人滿意的超聲圖像有關(guān)。而本研究中未發(fā)現(xiàn)上葉的 PPL 診斷率降低，可能與病例資料較少、病灶性質(zhì)、操作醫(yī)師熟練程度有關(guān)。

肺癌診斷的金標準是活體組織病理檢查，細胞學(xué)檢查存在假陽性，難以判斷癌細胞的組織學(xué)來源及分化程度。先前的研究證實[12]，R-EBUS-TBLB聯(lián)合刷檢可提高診斷率，這可能與毛刷在刷檢病變過程中，觸摸范圍較單一活檢范圍大，增加了陽性率。而本研究中支氣管刷檢送檢脫落細胞診斷肺癌的敏感性73.4%(36/49)，陽性預(yù)測值100%。陽性患者部分可判斷肺癌病理類型，并避免漏診。所以，支氣管刷檢送檢脫落細胞可作為R-EBUS-TBLB較好的補充診斷肺癌的方法。

病原學(xué)、病理學(xué)診斷，為肺結(jié)核的確診依據(jù)。目前基層醫(yī)院診斷肺結(jié)核的主要手段是送檢痰涂片抗酸染色以及痰結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriun tuberculosis,MTB)培養(yǎng)，但痰涂片抗酸染色找MTB的陽性率只有20%。痰 MTB培養(yǎng)的陽性率僅為30%[13]，且培養(yǎng)耗時4～8周，難以滿足肺結(jié)核的診斷。因肺結(jié)核中約70%為菌陰肺結(jié)核，使得肺結(jié)核的診斷變得困難。而通過支氣管鏡檢查采集到的肺泡灌洗液(Bronchoalvelar Lavage Fuid,BALF)具有污染率低、菌含量高的優(yōu)點，是理想的病原學(xué)檢測樣本。使用BALF進行MTB的檢測可提高檢出率。但單純地依靠傳統(tǒng)方法檢測，仍然難以滿足肺結(jié)核病原學(xué)診斷的需求。近年來，WHO批準 MTB多色巢式定量PCR(GeneXpert)作為快速分子診斷技術(shù)應(yīng)用于臨床。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，支氣管刷片或BALF行涂片抗酸染色或MTB培養(yǎng)其陽性率明顯高于痰標本的陽性率。本研究發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液送檢TB-GeneXpert敏感性87.5%，特異性100%，較R-EBUS-TBLB病理(68.4%)、抗酸染色(62.5%)敏感性更高。故R-EBUS-TBLB病理聯(lián)合抗酸染色、BALF送檢TB-GeneXpert可極大的增加肺結(jié)核的診斷率。

EBUS-GS-TBLB安全性高，并發(fā)癥少見，Hayama[15]等發(fā)現(xiàn)在965例EBUS-GS患者中，氣胸發(fā)生率0.8%，肺部感染0.5%。未見明顯的出血。Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)399例EBUS-GS氣胸發(fā)生率約3.3 %。本研究中氣胸的發(fā)生率為1.4%。而CT引導(dǎo)肺活檢氣胸發(fā)生率較高，大約25%～60%。由此看來，和經(jīng)皮肺活檢相比，R-EBUS-TBLB的安全性更高。

結(jié) 論

R-EBUS-TBLB可提高 PPLs的診斷陽性率，且操作簡便、安全經(jīng)濟、重復(fù)性高，局部麻醉情況下即可完成。病灶大小、性質(zhì)、位置，均對診斷率有著一定的影響，病灶越大其診斷率越高。病灶含有支氣管充氣征及右中葉病灶診斷率較高。聯(lián)合支氣管刷檢送檢脫落細胞，可提高肺癌的診斷率。BALF送檢TB-GeneXpert可提高菌陰肺結(jié)核的診斷效能。

目前臨床上還可采用多種手段，包括超細支氣管鏡、床旁快速病理評價(Rapid on-site evaluation,ROSE)、C型臂X線透視(X-ray fluoroscopy, X-Flu)、虛擬支氣管鏡導(dǎo)航系統(tǒng)(virtual bronchoscopy navigation,VBN)、電磁導(dǎo)航系統(tǒng)(electromagnetic navigation bronchoccopy,ENB)等來提高R-EBUS-TBLB對PPLs的診斷陽性率。多重技術(shù)的結(jié)合有望進一步提高PPLs的診斷率。