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        不同負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路改善Aβ沉積導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元損傷

        2022-07-04 02:32:26邵玉萍
        體育教育學(xué)刊 2022年3期
        關(guān)鍵詞:有氧磷酸化海馬

        江 曦,邵玉萍

        (1.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,湖北 武漢 430065;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 體育健康學(xué)院,湖北 武漢 430065)

        AD的發(fā)病率與死亡率逐年攀升,在全世界造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失[1]。有氧運(yùn)動(dòng)可以增加海馬齒狀回內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖并改善了空間學(xué)習(xí)記憶能力[2]。研究表明[3-4]該機(jī)制可能與調(diào)節(jié)GSK-3β的磷酸化水平,激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/AKT)/糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)通路和 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路分子對(duì)AD大鼠受損突觸的協(xié)同修復(fù)作用有關(guān)[5]。運(yùn)動(dòng)通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)激活PI3K/AKT信號(hào)通路[6]。GSK-3β是AKT的主要底物,AKT對(duì)其具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物研究表明[7],提高GSK-3β的磷酸化水平作為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的基礎(chǔ),可以增強(qiáng)海馬突觸可塑性。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)[8],跑步運(yùn)動(dòng)顯著增加了海馬齒狀回內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖并改善了空間學(xué)習(xí)記憶能力。GSK-3β在靜息神經(jīng)元中具有活性,可以通過(guò)抑制細(xì)胞中 β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs)增殖和分化中起關(guān)鍵作用的Wnt/β-catenin信號(hào)通路[9]。β-catenin的持續(xù)作用可以激活海馬組織中的NSCs。同時(shí),不同的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)神經(jīng)的刺激效果不同,有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)強(qiáng)度依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性。以上結(jié)果表明,體育鍛煉可以對(duì)海馬神經(jīng)元的退行性病變起到緩解作用,保護(hù)大腦認(rèn)知功能。

        盡管隨著神經(jīng)科學(xué)的不斷發(fā)展,運(yùn)動(dòng)對(duì)改善AD神經(jīng)可塑性、緩解神經(jīng)退行性疾病和提高認(rèn)知功能的研究不斷深入,但運(yùn)動(dòng)改善AD條件下大腦認(rèn)知功能的機(jī)制仍不十分明晰,不同有氧運(yùn)動(dòng)方案對(duì)AD大腦認(rèn)知功能的影響是否存有差異,也還需進(jìn)一步確認(rèn)。鑒于此,本研究建立AD大鼠模型,通過(guò)4周不同有氧運(yùn)動(dòng)方案的干預(yù),觀察訓(xùn)練后大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的變化,探討有氧運(yùn)動(dòng)改善海馬Aβ沉積可能的分子機(jī)制,并比較不同有氧訓(xùn)練方案的訓(xùn)練效果。

        1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)材料

        1.1.1 動(dòng)物

        40只SPF級(jí)雄性SD大鼠(220g±20g,12周)購(gòu)自遼寧長(zhǎng)生生物科技有限公司,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):21076201100222637,許可證號(hào):SCXK(遼)2020-0001。動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格遵守有關(guān)動(dòng)物倫理使用的準(zhǔn)則和法規(guī)。適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后,將大鼠隨機(jī)分為4組。假手術(shù)組(SHAM組,n=10)雙側(cè)海馬區(qū)內(nèi)注射生理鹽水,動(dòng)物模型組(AD組,n=10)、低負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組(LOE組,n=10)、中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組(MIE組,n=10)雙側(cè)海馬各注射10mmol/l的Aβ25-35寡聚體溶液5μl,假手術(shù)組雙側(cè)海馬注射等量生理鹽水[10]。術(shù)后恢復(fù)期為7天。

        1.1.2 主要試劑及儀器

        Aβ25-35凍干粉(ABclone公司),蘇木素(美國(guó)Sigma公司),GADPH(杭州賢至生物有限公司)一抗,GSK3b及pGSK-3b (CST公司) 一抗;AKT兔多抗(Bioss)。pAKT ( Affiity公司) 一抗,BAX和Bcl-2(Invitrogen公司)一抗。β-catenin(武漢三鷹技術(shù)有限公司)。羊抗兔及羊抗小鼠IgG(武漢博士德生物工程有限公司) 二抗,Elisa試劑盒(武漢伊萊瑞特公司)。ZH-藍(lán)星腦立體定位儀、ZH型Morris水迷宮、ZH-PT型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)跑臺(tái)(安徽正華公司); RM 2016輪轉(zhuǎn)式切片機(jī)(德國(guó)Leica公司);BX53生物顯微鏡(日本奧林巴斯公司);DYCZ-24DN垂直電泳槽、DYCZ-40電轉(zhuǎn)儀(北京六一儀器廠)。

        1.2 訓(xùn)練方案

        訓(xùn)練計(jì)劃在手術(shù)后第8天開(kāi)始。根據(jù) Beford等[11]使用的訓(xùn)練計(jì)劃確定運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。康復(fù)期間,SHAM組和AD組大鼠照常喂養(yǎng),不進(jìn)行任何訓(xùn)練;LOE組和MIE組大鼠進(jìn)行中等負(fù)荷有氧訓(xùn)練,正式訓(xùn)練開(kāi)始前進(jìn)行3天的適應(yīng)性訓(xùn)練。動(dòng)物跑臺(tái)設(shè)置坡度為0°,速度為20m/min,連續(xù)訓(xùn)練4周。MIE組每周訓(xùn)練6天,每天訓(xùn)練1次,訓(xùn)練時(shí)間為第一周15min/d,第二周20min/d,第三周25min/d,第四周30min/d。LOE組進(jìn)行低負(fù)荷有氧訓(xùn)練,即每周訓(xùn)練3天,隔1天訓(xùn)練一次,其余訓(xùn)練安排與MIE組相同。訓(xùn)練結(jié)束后進(jìn)行為期7天的Morris水迷宮測(cè)試,行為學(xué)測(cè)試的最后一天進(jìn)行取樣。

        1.3 觀察指標(biāo)

        1.3.1 HE染色觀察海馬病理學(xué)形態(tài)變化

        行為測(cè)試后,從腹主動(dòng)脈抽血后取出大腦置于冰上,分離海馬并立即轉(zhuǎn)移至-80℃液氮中保存。其中每組隨機(jī)抽取3只大鼠取全腦浸入4%多聚甲醛溶液中。真空采血管中的血樣在室溫下靜置2小時(shí),4℃低溫離心,分離血清并儲(chǔ)存于-80℃冰箱。HE染色觀察大鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)。脫水浸蠟由脫水機(jī)完成生物組織脫水。使用徠卡病理切片機(jī)將包裹在石蠟塊中的蠟浸組織塊切片。切片烘干后脫蠟,1%水溶性伊紅染色。密封后在顯微鏡下觀察。

        1.3.2 透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)

        分離的海馬組織切成1mm3大小保存在電鏡固定液中。標(biāo)本先用超薄切片機(jī)進(jìn)行切片,再經(jīng)戊二醛和鋨酸雙重固定,丙酮脫水,環(huán)氧樹(shù)脂包埋,超薄切片,醋酸枸櫞酸電子又重染色,透射電鏡觀察。

        1.3.3 Elisa檢測(cè)血清IGF-1水平

        使用 Elisa 試劑盒測(cè)定大鼠血清中的 IGF-1。加入待測(cè)樣品并結(jié)合固定在聚苯乙烯微量滴定板表面的Mouse IGF-1 Capture Antibody,通過(guò)酶標(biāo)顯色的OD值間接反映待測(cè)抗原的含量。

        1.3.4 Western blot檢測(cè)海馬AKT、pAKT、GSK-3β、pGSK-3β、β-catenin表達(dá)水平

        組織碎片中加入PMSF和磷酸酶抑制劑,勻漿后冰上裂解。裂解溶液離心,分離上清液并測(cè)定其蛋白質(zhì)含量。提取的蛋白質(zhì)上清液與緩沖液沸水中混合。上樣孔加入制備好的蛋白樣品和MAKER,每孔總蛋白量為40μg。電泳后將PVDF膜浸泡在TBST中,并在恒溫振蕩器中封閉2小時(shí)。用密封液稀釋相應(yīng)的一抗,將PVDF膜浸入一抗接種培養(yǎng)基中,4℃孵育過(guò)夜。洗滌后將相應(yīng)的HRP標(biāo)記二抗與封閉液按比例稀釋?zhuān)琍VDF膜浸入二抗培養(yǎng)液中孵育。放入顯影液和定影液,對(duì)膠片進(jìn)行顯影。掃描膠片并分析灰度值。

        1.3.5 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠空間記憶能力

        每組大鼠在治療期結(jié)束時(shí)進(jìn)行Morris水迷宮空間學(xué)習(xí),共5d。游泳池壁為黑色,平臺(tái)置于水面以下1~2 cm處以確保平臺(tái)不可見(jiàn)。如果老鼠在規(guī)定時(shí)間內(nèi)沒(méi)有找到平臺(tái),實(shí)驗(yàn)者將其引導(dǎo)至目標(biāo)區(qū)域。第6天取下平臺(tái),進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn),測(cè)試空間記憶能力。將大鼠置于任何相同入口點(diǎn)的水中,并記錄目標(biāo)象限中停留的時(shí)間和大鼠穿過(guò)原來(lái)平臺(tái)所在位置的次數(shù)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        使用SPSS 25.0對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,使用方差分析(ANOVA)檢驗(yàn)行為測(cè)試結(jié)果、蛋白表達(dá)譜等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的變異性是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)以χ±s表示,p<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 4周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD大鼠海馬形態(tài)的影響

        SHAM組大鼠海馬神經(jīng)元排列緊湊,突觸豐富,結(jié)構(gòu)清晰完整,尼氏體數(shù)量豐富;與SHAM組相比,AD組大鼠CA1區(qū)神經(jīng)元排列疏松雜亂,尼氏體減少,細(xì)胞線(xiàn)不清晰;與AD組相比,LOE組和MIE組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中的尼氏體數(shù)量增加,細(xì)胞線(xiàn)清晰,細(xì)胞間間隙減少,僅見(jiàn)少量細(xì)胞變性壞死。其中MIE組樹(shù)棘突密度大于LOE組。

        2.2 4周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD大鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響

        SHAM組海馬神經(jīng)元深染,細(xì)胞核規(guī)則,線(xiàn)粒體等細(xì)胞器結(jié)構(gòu)完好,邊緣清晰,數(shù)量適中,突觸結(jié)構(gòu)清晰;與SHAM組比較,AD組線(xiàn)粒體腫脹,部分嵴融合消失,突觸結(jié)構(gòu)模糊;與AD組相比,MIE組與LOE組神經(jīng)元細(xì)胞中細(xì)胞器損傷均有所減輕,突觸數(shù)量增加,結(jié)構(gòu)清晰。

        2.3 4周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD大鼠血清中IGF-1水平的影響

        Elisa結(jié)果如圖1所示,與SHAM組相比,AD組的IGF-1水平明顯下降(p<0.01);與AD組相比,MIE組與LOE組大鼠血清中的IGF-1含量均增加(p<0.01,p<0.05)。

        圖1 各組大鼠血清中的IGF-1水平注:與SHAM組相比,▲▲為 p<0.01。與AD組相比, *為p<0.05,**為p<0.01。

        2.4 4周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路與Wnt/β-catenin信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白表達(dá)的影響

        WB檢測(cè)結(jié)果顯示(見(jiàn)表1),與SHAM組相比,AD組Bcl-2/Bax的比值明顯下降(p<0.01),而cleaved Caspase3/Caspase的比值上升(p<0.01),pAKT/AKT的比值下降(p<0.05),pGSK-3β/GSK-3β的比值下降(p<0.05),β-catenin的表達(dá)水平明顯下降(p<0.05);與AD組相比,MIE和LOE組Bcl-2/Bax的比值明顯上升(p<0.05),而cleaved Caspase3/Caspase的比值下降(p<0.05),pAKT/AKT比值上升(p<0.05)、pGSK-3β/GSK-3β的比值升高(p<0.01,p<0.05)及β-catenin的表達(dá)水平提高(p<0.05)。與LOE組相比,MIE組大鼠海馬中Bcl-2/Bax的表達(dá)水平比值升高(p<0.05),而cleaved Caspase3/Caspase的比值下降(p<0.05),pAKT/AKT比值上升(p<0.05)、pGSK-3β/GSK-3β的比值升高(p<0.05)。

        表1 大鼠海馬中Bcl-2/BAX 、Cleaved Caspase 3/ Caspase 3、pAKT/AKT 與pGSK-3β/GSK-3β的水平(n=10,ˉχ±s)

        2.5 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響

        行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果如表2所示,與SHAM組相比,AD組的逃避潛伏期顯著升高(p<0.01),目標(biāo)象限停留時(shí)間縮短(p<0.01)。與AD組相比,LOE組和MIE組的逃避潛伏期均下降(p<0.05),而目標(biāo)象限停留時(shí)間增加(p<0.05)。與LOE組相比,MIE組的逃避潛伏期顯著下降。與SHAM組相比,AD組大鼠尋找平臺(tái)的活動(dòng)路程更長(zhǎng);與AD組相比,LOE組與MIE組大鼠尋找平臺(tái)的路程顯著縮短。

        表2 各組大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=10,ˉχ±s)

        3 討論

        3.1 Aβ對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元的影響

        本研究通過(guò)Aβ側(cè)腦室注射建立AD大鼠模型,觀察各組大鼠的行為學(xué)變化、病理學(xué)改變和超微結(jié)構(gòu)的差異。與我們的預(yù)測(cè)一致,對(duì)HE染色切片鏡檢發(fā)現(xiàn)AD大鼠模型組中海馬突觸密度下降,尼氏體減少,細(xì)胞排列疏松,透射電鏡下可見(jiàn)髓鞘樣改變,脂褐素沉積,線(xiàn)粒體腫脹溶解。以上結(jié)果表明AD大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元受到損傷。行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與側(cè)腦室注射生理鹽水的SHAM組相比,AD大鼠空間記憶能力也明顯下降。這些結(jié)果說(shuō)明了AD組大鼠海馬基本模擬了AD的病理狀態(tài),在本實(shí)驗(yàn)中較好地完成了動(dòng)物模型的建立。

        AD腦中出現(xiàn)的可溶性Aβ寡聚體聚集到神經(jīng)元突觸上被認(rèn)為是突觸毒素,可誘導(dǎo)包括Tau蛋白過(guò)度磷酸化[12],突觸損傷[13]以及抑制突觸可塑性[14]等多種AD病理改變。根據(jù) Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)的觀點(diǎn)[15],Aβ的沉積是引起 AD 發(fā)生一系列病理特征和認(rèn)知特征的首要因素,包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活、突觸功能紊亂、氧化應(yīng)激、tau 蛋白的過(guò)度磷酸化最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和AD 的產(chǎn)生。Aβ不斷聚集形成 Aβ寡聚體,最終形成不溶性纖維,沉積在神經(jīng)元胞體外部形成老年斑。這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)一旦產(chǎn)生就難以逆轉(zhuǎn)[16]。根據(jù)這一理論,不難理解很多在臨床上Aβ靶向的藥物,最終以失敗告終。這也在提示我們是否可以尋求一種手段,在級(jí)聯(lián)反應(yīng)開(kāi)始之前開(kāi)始介入,也許運(yùn)動(dòng)就是其中之一。

        3.2 有氧運(yùn)動(dòng)激活PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用

        本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比AD組,4周有氧運(yùn)動(dòng)后大鼠血清中IGF-1水平顯著提高,海馬組織中AKT與GSK-3β磷酸化水平顯著提高。說(shuō)明4周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD大鼠海馬中PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路產(chǎn)生的積極影響。Kim[7]發(fā)現(xiàn),糖尿病模型大鼠在經(jīng)過(guò)12周的跑臺(tái)訓(xùn)練后,海馬組織中AKT、GSK3β的表達(dá)受到抑制。而我們發(fā)現(xiàn)4周有氧運(yùn)動(dòng)后大鼠海馬組織中AKT、GSK3β的表達(dá)并不受影響,只是其關(guān)鍵位點(diǎn)的磷酸化水平發(fā)生改變。由上可知有氧運(yùn)動(dòng)在不同的階段對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)PI3K/AKT信號(hào)通路產(chǎn)生的影響并不完全相同。另外,不同時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)在增強(qiáng)AKT活性、抑制GSK3β活性和降低tau蛋白磷酸化水平等方面效果上是否存在差異,還有待我們作進(jìn)一步的驗(yàn)證。WB結(jié)果還顯示,模型大鼠海馬中β-catenin蛋白表達(dá)水平明顯下降,而 GSK-3β 的表達(dá)水平明顯升高,這說(shuō)明AD大鼠海馬中Wnt /β-catenin信號(hào)通路活性明顯下降。給予模型大鼠訓(xùn)練后,大鼠海馬中β-catenin表達(dá)水平升高,而 GSK-3β的蛋白表達(dá)水平下降,這說(shuō)明4周有氧訓(xùn)練可以通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β的磷酸化間接調(diào)節(jié) Wnt /β-catenin 信號(hào)通路,HE染色結(jié)果顯示有氧運(yùn)動(dòng)可以增加AD大鼠海馬突觸密度,因此,課題組推斷有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)激活Wnt /β-catenin信號(hào)通路改善海馬神經(jīng)元的增殖分化和成熟。而以上檢測(cè)中,相比于LOE組大鼠,MIE組大鼠的海馬中AKT、GSK-3β磷酸化水平更高,β-catenin蛋白表達(dá)增加,BAX/Bcl-2比值下降,Caspase3蛋白表達(dá)減少。結(jié)合行為學(xué)與病理形態(tài)改變的檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于低負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng),中等負(fù)荷的有氧運(yùn)動(dòng)能通過(guò)激活PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路更好地抑制海馬神經(jīng)元的凋亡,保護(hù)海馬神經(jīng)元突觸的結(jié)構(gòu)與功能,促進(jìn)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。Kang[17]利用 NSE/htau23模型小鼠研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)12周的跑臺(tái)訓(xùn)練后,大腦皮質(zhì)中PI3K和AKT的磷酸化水平上升。Bayod[18]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期的跑臺(tái)訓(xùn)練能夠提高大鼠海馬組織GSK3β的磷酸化水平從而抑制GSK3β的活性,并且降低了tau蛋白Ser396位點(diǎn)的磷酸化水平。這是將運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的周?chē)淖兣c運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知益處的潛在中心機(jī)制聯(lián)系起來(lái)的重要一步。AKT在許多磷酸化 GSK3β 并因此抑制其激酶活性的蛋白激酶中,作為PI3K/ AKT 途徑的一部分,由胰島素,胰島素樣生長(zhǎng)因子 1(IGF-1),表皮生長(zhǎng)因子(EGF),血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1β(TGF-1β)等各種細(xì)胞外因子激活。IGF-1水平的提高會(huì)影響PI3K的含量,進(jìn)一步招募AKT和PDK1至細(xì)胞膜上,促使PDK1磷酸化AKT蛋白,PDK2或mTORC2磷酸化AKT,增強(qiáng)了AKT激酶活性。活化的AKT可以通過(guò)磷酸化作用激活或是抑制下游眾多底物。通過(guò)磷酸化Bad Ser112/136位點(diǎn)、Bax Ser184位點(diǎn),從而有效阻斷Bad、Bax誘導(dǎo)的海馬組織細(xì)胞凋亡;還可以阻止Caspase-3和Caspase-9的活化,促進(jìn)p53的失活,阻止線(xiàn)粒體細(xì)胞色素C的釋放,同樣起到抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。

        另外,AKT活化后通過(guò)磷酸化GSK3β,從而抑制GSK3β對(duì)tau蛋白的磷酸化作用。而tau蛋白作為一種微管相關(guān)蛋白,其磷酸化水平的降低增強(qiáng)了該蛋白的穩(wěn)定性及與微管的結(jié)合能力,有效防止神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。最終改善AD腦的神經(jīng)元損傷。同時(shí)GSK-3β是Wnt信號(hào)通路的一個(gè)重要負(fù)調(diào)控因子,用鋰抑制GSK-3β活性后,β-catenin的水平會(huì)增高,激活Wnt信號(hào)通路來(lái)保護(hù)大鼠的海馬神經(jīng)元免受Aβ引起的損傷。Scali[19]在體外大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中的研究發(fā)現(xiàn),抑制Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,可增加GSK-3β的活性,從而降低β-catenin的水平,并通過(guò)下調(diào)Bcl-2和上調(diào)Bax的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

        研究發(fā)現(xiàn)[20],長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)可以提高神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力,改善突觸可塑性,加快神經(jīng)沖動(dòng)傳遞速度,增強(qiáng)神經(jīng)元的存活,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)執(zhí)行和認(rèn)知功能等。大腦海馬組織中的這些良性改變對(duì)于抑制大腦認(rèn)知功能衰退,提高大腦學(xué)習(xí)和記憶功能,改善阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病有積極作用。這些發(fā)現(xiàn)與我們發(fā)現(xiàn)的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦海馬組織PI3K/AKT/GSK-3β與Wnt /β-catenin 信號(hào)通路的影響相同。

        3.3 不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響

        行為學(xué)結(jié)果顯示對(duì)比AD模型組,4周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后,AD大鼠在空間記憶能力、海馬神經(jīng)元形態(tài)、突觸結(jié)構(gòu)等多方面均有明顯改善。其中與低負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組相比,中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組大鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)出更短的逃避潛伏期和更長(zhǎng)的目標(biāo)象限停留時(shí)間。表示在中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的前4周,更高的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷更能提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。HE染色結(jié)果顯示,相比于比低負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組,進(jìn)行中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)的大鼠海馬區(qū)突觸密度增加,神經(jīng)元排列更緊密,可推測(cè)更高的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用更明顯。電鏡下觀察到,兩種運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的大鼠對(duì)比,中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)組大鼠的突觸形態(tài)改善更明顯,線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)比較完整清晰,說(shuō)明可能在緩解AD腦中突觸損傷方面選擇中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)更適宜。

        相對(duì)于自主跑輪運(yùn)動(dòng),跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)的優(yōu)勢(shì)在于運(yùn)動(dòng)的負(fù)荷切實(shí)可控,而缺點(diǎn)是使大鼠產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),應(yīng)激對(duì)AD的防治具有負(fù)面影響[21]。有研究表明,AD大鼠經(jīng)過(guò)8周3d/周頻率的跑臺(tái)訓(xùn)練后,對(duì)比進(jìn)行6d/周頻率訓(xùn)練的大鼠其海馬神經(jīng)元的尼氏體數(shù)量、突觸完整性要顯著改善[22]。而本研究中水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,有氧運(yùn)動(dòng)能改善 AD 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,中負(fù)荷訓(xùn)練組表現(xiàn)更優(yōu)。二者結(jié)果的不同可能與運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間有關(guān)。說(shuō)明在改善AD認(rèn)知和病理特征變化上,存在體力活動(dòng)的劑量反應(yīng),一定的體力活動(dòng)劑量以?xún)?nèi)體力活動(dòng)的增加與 AD 風(fēng)險(xiǎn)降低成正比,低于或高于該劑量范圍則影響 AD 風(fēng)險(xiǎn)的降低。

        4 結(jié)論

        4周有氧運(yùn)動(dòng)顯著改善了AD 大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能的損傷,其機(jī)制可能與有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)海馬中PI3K/AKT/GSK-3β與Wnt /β-catenin 信號(hào)通路的協(xié)同作用有關(guān)。與低負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)方案相比,中負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)方案對(duì)改善Aβ沉積導(dǎo)致的AD大鼠認(rèn)知功能障礙更有效。

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