王冰（江西省鷹潭市人民醫(yī)院,江西 鷹潭 335000）

乙型肝炎是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，通過抑制病毒復制或消除病毒可以防止肝損傷、纖維化和癌癥的進展[1-3]。阿德福韋酯（ADV）等長期抗病毒治療選擇的耐藥HBV突變體降低了臨床治療的療效[4]。與其他核苷類似物相比，阿德福韋酯（ADV）同樣有效，且耐藥率相對較低，無交叉耐藥。第二代核苷類似物，如恩替卡韋（ETV）和泰諾福韋酯（TDF），具有很高的遺傳屏障，具有很強的抗HBV效應，并且仍然保持很低的耐藥率[5]。在目前的實踐指南中，TDF和ETV被推薦用于肝炎的一線治療，尤其是對病毒突變有耐藥性的患者。ETV加ADV聯(lián)合療法和TDF單一療法與新型抗病毒藥物的聯(lián)合使用是防止因病毒復雜性而產生多重耐藥性的兩種潛在選擇。ETV+ADV聯(lián)合療法和TDF單一療法都能有效抑制慢性乙型肝炎病毒[6]。本研究旨在分析ETV聯(lián)合ADV與TDF單藥在急性加重期肝炎患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究包括2015年1月-2016年12月在我院就診的100例肝炎患者，其血清HBV DNA水平（≥1.0×103國際單位/毫升）。這些患者血清呈乙型肝炎e抗原陽性（HBeAg），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平比正常水平高2倍（UNL）?；加屑?、丙肝炎病毒或艾滋病病毒混合感染的患者都被排除在本研究之外。同樣，肝細胞癌或糖尿病患者也被排除在外。此外，肝硬化患者不包括在內，這些患者是根據病史、檢查、肝硬化的放射學體征確診的。所有參與本研究的患者都已知情同意本研究內容，并了解常規(guī)程序。

1.2 研究設計 患者被隨機分配到單一治療組（48名患者）或聯(lián)合治療組（52名患者）。比較兩組之間的基線數(shù)據，以確?？杀刃?。所有患者在接受抗病毒治療前都獲得了詳細的研究信息并對研究知情同意。聯(lián)合治療組的患者接受ETV和ADV治療（分別為每天0.5mg和10mg），而單一治療組接受TDF治療（每天300mg）。

1.3 觀察和跟蹤 分別在治療開始時和第12、24、36、48、60、72、84和96周之后的周末對各組進行隨訪，以測試生化功能、HBV血清標記物、HBV DNA負荷，并進行肝臟超聲檢查。使用實時熒光聚合酶鏈反應檢測HBV DNA水平。本研究使用的DNA檢測下限為1000IU/mL。HBV DNA＞1000國際單位/毫升被認為顯示HBV陽性。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS16.0（芝加哥，SPSS Inc.）軟件用于數(shù)據分析。測量值以平均標準偏差的形式表示，并使用t檢驗進行比較。比例以百分比（%）表示，比率比較采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 基線特征 表1顯示了治療開始時臨床和實驗室特征的基線。100名患者被納入ETV+ADV聯(lián)合治療組（n=52）或TDF單一治療組（n=48）。在聯(lián)合治療組中，41名患者為男性（41/52），平均年齡為（51.33±11.36）歲（范圍：22-54歲）。TDF單一療法組36名患者為男性（36/48），平均年齡為（54.27±10.55）歲（范圍：21-55歲）。HBV DNA分別是（8.17±1.63）、（8.07±1.67）。兩組之間的基線特征沒有顯著差異。

表1 患者的基線特征

2.2 病毒學效應 在基線和第12、24、36、48、72和96周檢測ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組的血清HBV DNA水平。在ETV+ADV組聯(lián)合治療組的52名患者中，分別有40名和48名患者在第48周和第96周達到檢測不到的HBV DNA水平（HBV DNA＜1000國際單位/毫升）。相應的病毒學應答分別為76.9%和92.3%。在TDF單一治療組的48名患者中，分別有39名和46名患者在第48周和第96周達到了檢測不到的HBV DNA水平。其相應的病毒學應答分別為81.3%和95.8%。兩組之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學顯著差異（第48周和第96周的P值分別為0.631和0.679）（見表2）。

表2 全部患者的病毒學和生化反應及不良事件

2.3 生化反應 在52名接受ETV聯(lián)合ADV綜合治療的患者中，44名和48名患者分別在第48周和第96周達到谷丙轉氨酶正?；ü缺D氨酶＜40國際單位/升）。相應的生化反應率分別為84.6%和92.3%。在接受TDF單一治療的48名患者中，分別有42名和46名患者在第48周和第96周達到谷丙轉氨酶正常。單一治療組的相應生化反應率分別為87.5%和95.8%（見表2）。這些差異沒有統(tǒng)計學意義（第48周和第96周P值分別為0.777和0.679）（見表2）。

2.4 血清學反應 在基線時HBeAg陽性的100名患者中，ETV+ADV聯(lián)合治療組有15例[15/52（28.8%）]，TDF單一治療組有13例[13/48（27.1%）]在第96周時抗原呈陰性。ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組的HBeAg血清轉換率分別為11.5%（6/52）和12.5%（6/48）。HBeAg陰性和血清轉化之間沒有統(tǒng)計學差異（第96周P值分別為0.719和0.782）（見表2）。

2.5 病毒學突破與耐藥性 本文檢測了5例患者（ETV+ADV聯(lián)合治療組4例；TDF單一治療組1例），96周后未達到檢測不到的HBV DNA水平。沒有檢測到額外的抗性替代。

2.6 不良事件 在這項研究中，共有100名患者在應用納入和排除標準后被納入。所有患者均完成治療和隨訪。到第96周，ETV+ADV聯(lián)合治療組的不良事件包括：2名患者的腎小球濾過率低于90ml/min（分別為67.25ml/min和77.61ml/min）；1例患者肌酐水平為142μmol/L，高于UNL值；血清磷酸鹽為0.65mmol/L，低于正常下限。這2名患者沒有身體癥狀或其他明顯的主訴。治療96周后，ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組之間的血清磷水平[（1.13±0.15）mmol/L VS（1.22±0.16）mmol/L，P=0.004]存在統(tǒng)計學顯著差異（見表2）。

3 討論

以前已經就抗病毒治療對肝炎患者的益處達成共識，預防HBV抗病毒藥物對核苷酸類似物的耐藥性，并在出現(xiàn)耐藥性時進行適當?shù)墓芾恚殉蔀槁砸倚透窝坠芾淼闹饕攸c[7-9]。本研究表明，兩種不同的治療策略，ETV+ADV聯(lián)合治療和TDF單藥治療，是治療中國慢性乙型肝炎HBeAg陽性的ADV耐藥患者的有效方法。在這兩種策略中，大多數(shù)患者表現(xiàn)出有效的病毒抑制，并且沒有出現(xiàn)額外的可檢測的HBV抗性突變。在完成96周的治療后，分別在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中，4名患者和2名患者的HBV DNA水平未達到不可檢測的水平（＜1000國際單位/毫升）。相應的病毒學應答分別為92.3%和95.8%，兩組之間沒有統(tǒng)計學顯著差異。在ETV+ADV聯(lián)合治療組中，盡管4名患者未達到HBV DNA的檢測水平，但2名患者仍顯示谷丙轉氨酶正常。在TDF單一療法組中，2名未達到檢測不到的HBV DNA水平的患者中的1名也顯示谷丙轉氨酶水平正常。治療96周后，分別有4名和1名患者在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中未出現(xiàn)谷丙轉氨酶正常化（谷丙轉氨酶＜40國際單位/升）。然而，在4名未達到谷丙轉氨酶正常化的患者中，有2名患者的HBV DNA水平檢測不到。2例血脂輕度升高的患者也經B超診斷為脂肪肝。脂肪肝可能是2名患者未達到谷丙轉氨酶正常化的一個促成因素。在這項研究中，盡管大多數(shù)患者獲得并維持了病毒學應答，但在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中，96周時HBeAg血清轉換率分別為11.5%和12.5%。在第96周，總的HBeAg血清轉換率僅為12%，這與以前治療初治慢性乙型肝炎患者的報告形成鮮明對比[10]。這一發(fā)現(xiàn)表明宿主免疫因素在實現(xiàn)血清學反應中的影響，并表明在耐藥HBV變異體患者中進一步治療是不可避免的[11-13]。

綜上所述，本文結果表明ETV+ADV聯(lián)合治療和TDF單一治療對中國ADV耐藥HBV突變型慢性乙型肝炎患者都是有效的治療方法。此外，病毒學突破率很低，沒有出現(xiàn)額外的耐藥突變。然而，直到第96周，HBeAg血清轉換率非常低，這表明有必要對這些患者進行持續(xù)治療以維持病毒抑制。此外，長期ETV+ADV聯(lián)合治療可導致腎功能損害和次磷酸鹽。在目前的研究中，觀察時間太短，需要通過長期觀察進行進一步研究，以獲得可靠的數(shù)據。筆者建議定期監(jiān)測血清磷酸鹽和血清肌酐水平，并評估ADV治療患者的腎小球濾過率。如果診斷為腎小球濾過率降低或低磷血癥，應減少ADV劑量或用替代抗病毒劑替代。