周良彬

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所

李偉松

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所

黃穎＊

中國食品藥品檢定研究院

2021 年2 月9 日，國務(wù)院第739號令發(fā)布了新版的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]（以下簡稱新《條例》），已于2021 年6 月1 日實施。新《條例》第五十三條規(guī)定：對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定。至此，醫(yī)療機構(gòu)自制試劑再次納入我國醫(yī)療器械監(jiān)管。

本文回顧了我國針對醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的監(jiān)管歷史，對比分析了歐盟、美國同類醫(yī)療器械監(jiān)管政策及其演變過程，為我國相關(guān)法規(guī)制定工作提供參考。

1 我國醫(yī)療機構(gòu)自制試劑監(jiān)管政策回顧

1.1《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中相關(guān)內(nèi)容變遷

2000 年，我國首次發(fā)布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第276 號，以下簡稱《條例》）[2]，開啟了我國醫(yī)療器械監(jiān)管歷程。其中第十條明確指出：醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以研制醫(yī)療器械，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位使用。醫(yī)療機構(gòu)研制的第二類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)；醫(yī)療機構(gòu)研制的第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)。由此可見，在21 世紀(jì)初我國開始制定醫(yī)療器械監(jiān)管政策時已經(jīng)關(guān)注到醫(yī)療機構(gòu)自制器械（試劑）的問題，當(dāng)時的監(jiān)管要求是根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度，由不同層級的監(jiān)管機構(gòu)進行審批監(jiān)管。

2014 年和2017 年《條例》修訂版中未見這部分內(nèi)容相關(guān)表述。

在全面貫徹落實黨中央、國務(wù)院關(guān)于藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革精神的大背景下，新《條例》堅持守底線保安全、追高線促發(fā)展的基本目標(biāo)，在鼓勵創(chuàng)新的同時，為全社會提供安全有效可控的醫(yī)療器械產(chǎn)品和相關(guān)服務(wù)，保護和促進公眾健康。新《條例》中重提醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的監(jiān)管，并提出我國關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的定義和監(jiān)管基本思路。

1.2《體外診斷試劑注冊管理辦法》中相關(guān)內(nèi)容表述變化

2007 年，我國首次發(fā)布《體外診斷試劑注冊管理辦法》（試行）[3]，明確了按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的定義和范圍。該辦法所稱體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括可單獨使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預(yù)測過程中，用于對人體樣本（各種體液、細(xì)胞、組織樣本等）進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等。國家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑不屬于該辦法的管理范圍。

2014 年修訂的《體外診斷試劑注冊管理辦法》未見相關(guān)表述，但醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的需求一直存在并備受關(guān)注。

2021 年8 月26 日，作為新《條例》的配套文件，國家市場監(jiān)督管理總局第48 號令發(fā)布《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》[4]。該辦法第一百二十三條再次明確了醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的定位，即國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市，醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用的體外診斷試劑，相關(guān)管理規(guī)定由國家藥品監(jiān)督管理局會同有關(guān)部門另行制定。目前，我國關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)自制試劑定義的基本要素包括：①國內(nèi)無同品種上市；②醫(yī)療機構(gòu)自行研制；③在本單位使用。

2 歐盟醫(yī)療機構(gòu)自制試劑監(jiān)管政策進展

在歐盟相關(guān)指令與法規(guī)中，此類產(chǎn)品通常表述為醫(yī)療機構(gòu)自制自用試劑（devices manufactured and used only within health institutions，以下簡稱醫(yī)療機構(gòu)自制試劑）。

歐盟于1998 年10 月發(fā)布了《體外診斷醫(yī)療器械指令98/79/EC》[In Vitro Diagnostic Directive（IVDD）98/79/EC][5]，開始實施對體外診斷醫(yī)療器械（in vitro diagnostic medical devices，IVDMD）的監(jiān)管。到目前為止，IVDD 仍在歐盟執(zhí)行。2017 年5 月，歐盟發(fā)布了《體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)（EU）207/746》（In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation，IVDR）[6]并 將于2022 年5 月26 日強制實施，取代IVDD。

2.1 IVDD

歐盟在IVDD[5]中將IVD-MD 定義為“包括試劑、試劑產(chǎn)品、校準(zhǔn)物品、對照材料、試驗工具、儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)等單獨或組合使用的醫(yī)療器械產(chǎn)品，用于在體外檢測從人體內(nèi)提取的樣本（包括血液和組織供體），其唯一或主要目的是提供與生理或病理狀態(tài)及先天畸形相關(guān)的信息，以及用于確定安全性、與受體的相容性和監(jiān)測治療措施的信息”。同時，在該指令附錄Ⅱ中，對IVD-MD 產(chǎn)品依風(fēng)險劃分了管理類別，分別是清單A、清單B 和其他，并明確了各自對應(yīng)的符合性評估、上市后監(jiān)管等方面的監(jiān)管要求。

IVDD 中關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的規(guī)定為“在同一醫(yī)療機構(gòu)（health institution）或在其附近制造和使用，而沒有轉(zhuǎn)移到另一法人實體的產(chǎn)品”，并明確IVDD 中對IVD-MD 的監(jiān)管政策不適用于該類產(chǎn)品。由此可見，IVDD 基本豁免了對醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的監(jiān)管，但缺乏具體指南等相關(guān)指導(dǎo)性文件。

2.2 IVDR

歐盟于2017 年發(fā)布并將于2022年實施的 IVDR[6]大大提升了對體外診斷醫(yī)療器械的監(jiān)管水平。在風(fēng)險分類方面，IVDR 采用了醫(yī)療器械國際監(jiān)管論 壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）的分類方法，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途的個人風(fēng)險和公共健康風(fēng)險，以及一旦發(fā)生診斷錯誤給患者帶來的危害程度等因素，將IVD-MD產(chǎn)品的風(fēng)險程度從低到高，分為A 類、B類、C 類和D 類共四個管理類別，IVDR對每個管理類別都提出了明確的符合性評估、上市后監(jiān)管等方面的要求。

關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)自制試劑，IVDR 明確了相關(guān)概念和使用情境。在“投放市場和投入使用”一章中的相關(guān)表述為：在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)制造和使用的器械，除用于性能研究的器械外，應(yīng)視為已投入使用。據(jù)此，醫(yī)療機構(gòu)自制試劑將納入歐盟體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管范圍。IVDR 中進一步提出醫(yī)療機構(gòu)自制試劑除應(yīng)滿足安全和性能基本要求以外，還應(yīng)滿足以下條件：①在本機構(gòu)內(nèi)使用，沒有轉(zhuǎn)售給另一法人實體；②器械的制造和使用是在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系下進行的；③使用醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的實驗室符合ISO 15189《醫(yī)學(xué)實驗室——質(zhì)量和能力要求》；④醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)能證明無法通過已上市的同等器械滿足患者特殊需求；⑤醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)根據(jù)要求向其主管當(dāng)局提供有關(guān)使用此類器械的基本信息，包括制造、變更和使用的理由；⑥醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)起草并公開發(fā)布一份聲明:包含生產(chǎn)機構(gòu)的名稱和地址、識別器械所需的細(xì)節(jié)、說明器械符合安全和性能基本要求的聲明等內(nèi)容。如不能完全滿足法規(guī)對于器械安全和性能的基本要求，應(yīng)有充分理由；⑦對于按照分類規(guī)則劃分為D 類的器械，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)起草文件，說明該器械的制造設(shè)施、制造過程、產(chǎn)品設(shè)計、性能參數(shù)（包括預(yù)期用途），文件應(yīng)足夠詳細(xì)，使主管當(dāng)局能夠判斷器械是否滿足安全和性能基本要求。如適用，主管機構(gòu)也可要求A類、B 類或C 類器械符合本條規(guī)定；⑧醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)采取必要措施，確保使用器械按照第⑦項所述文件制造，同時，醫(yī)療機構(gòu)還應(yīng)評估從該器械臨床使用中獲得的經(jīng)驗，并采取所有必要的糾正措施。此外，IVDR 還明確了該條款不適用于以工業(yè)規(guī)模制造的器械，對醫(yī)療機構(gòu)自制試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模進行了限制。

3 美國相關(guān)監(jiān)管政策沿革

美國醫(yī)療器械監(jiān)管體系建立的歷史較長，法規(guī)系統(tǒng)較為完善。美國聯(lián)邦政府衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（Department of Health and Human Services，HHS）是負(fù)責(zé)維護公眾健康提供醫(yī)療服務(wù)的政府機構(gòu)，IVD 的監(jiān)管由其兩個獨立的下屬機構(gòu)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 和醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）分別從產(chǎn)品管理和使用管理兩個角度共同承擔(dān)。

3.1 FDA 關(guān)于IVD 的定義和監(jiān)管

1976 年，美國國會通過了《醫(yī)療 器 械 修 正 案 》（Medical Device Amendments），修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》[7]（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act），創(chuàng)建一個管理醫(yī)療器械的綜合系統(tǒng)，重新定義的醫(yī)療器械范圍包含了IVD。FD&C Act 并未對IVD 有明確定義，F(xiàn)DA 在其制定的聯(lián)邦法規(guī)21CFR809[8]中規(guī)定“體外診斷產(chǎn)品是那些旨在診斷疾病或其他狀況（包括確定健康狀況）以治療、減輕、處理或預(yù)防疾病或其后遺癥的試劑、儀器和系統(tǒng)。此類產(chǎn)品旨在用于收集、制備和檢查從人體獲取的樣本”。FDA 關(guān)于IVD 的分類管理與其他醫(yī)療器械一樣，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度由低到高，分別按照Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類醫(yī)療器械管理。

3.1.1 FDA 關(guān)于IVD 監(jiān)管的基本要求

根據(jù)FD&C Act，F(xiàn)DA 通過上市前許可或批準(zhǔn)過程確保產(chǎn)品分析性能有效性和臨床有效性。FDA 監(jiān)管內(nèi)容主要包括產(chǎn)品風(fēng)險分類、注冊、上市、生產(chǎn)制造、不良事件報告以及產(chǎn)品標(biāo)識標(biāo)簽、產(chǎn)品運輸?shù)?。風(fēng)險分類是基礎(chǔ)，監(jiān)管方式包括一般控制（general control）、特殊控制（special control）和上市前審批（premarket approval）。

3.1.2 FDA 關(guān)于實驗室開發(fā)試劑的監(jiān)管

實驗室開發(fā)試劑（Laboratory Developed Tests，LDT）的概念來源于美國監(jiān)管政策。在早期曾表述為自制或內(nèi)部器械（in-house devices）。

在FDA 關(guān)于LDT 的監(jiān)管政策相關(guān)文件[9-10]中，IVD 的定義不僅適用于由傳統(tǒng)制造商制造的IVD，同樣也適用于由實驗室制造的IVD，即LDT 產(chǎn)品。因此，LDT 產(chǎn)品符合FDA 關(guān)于IVD 的定義。此處的IVD 可以理解為廣義的IVD 概念。

3.1.2.1 早期LDT 的特征和監(jiān)管模式

早在1976 年修訂FD&C Act 時，F(xiàn)DA 已注意到LDT 的存在，當(dāng)時技術(shù)條件下的LDT 產(chǎn)品相對簡單，風(fēng)險較低，其特征可以歸納為：①大多由當(dāng)?shù)貙嶒炇倚∨可a(chǎn)；②與成熟的標(biāo)準(zhǔn)診斷試劑類似，用于罕見病診斷，或滿足局部地區(qū)患者群體需求等；③依賴于實驗室人員手動操作使用；④通常由負(fù)責(zé)患者的單一機構(gòu)內(nèi)的醫(yī)師或病理學(xué)者使用并解讀其結(jié)果；⑤使用已合法上市銷售的具有臨床用途的IVD 組分制造。

基于當(dāng)時LDT 低風(fēng)險的特征，F(xiàn)DA一直以“自由裁量權(quán)”的方式豁免了這類產(chǎn)品的相關(guān)要求[9-10]，這就意味著，F(xiàn)DA 給予LDT 一定的自由生長空間。

3.1.2.2 現(xiàn)代LDT 的定義、特征和潛在風(fēng)險

隨著技術(shù)、市場營銷和商業(yè)模式的演變，LDT 的內(nèi)容發(fā)生了巨大的發(fā)展和變化。FDA 意識到僅采取“自由裁量權(quán)”的監(jiān)管方式已不能適應(yīng)現(xiàn)代LDT 的監(jiān)管，存在較大風(fēng)險。因此，F(xiàn)DA 于2014 年發(fā)布了監(jiān)管LDT 的指南草案《實驗室開發(fā)試劑監(jiān)管框架》（Frameworkfor Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests，以下簡稱《監(jiān)管框架》）[9]和《FDA 關(guān)于實驗室開發(fā)試劑通告和醫(yī)療器械報告的要求》（FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests）[10]，提出了一系列監(jiān)管措施構(gòu)想。

在《監(jiān)管框架》中，新技術(shù)下的LDT 被稱為“現(xiàn)代LDT”，其定義是“為預(yù)期在單一臨床實驗室使用而設(shè)計、制造的一種IVD 產(chǎn)品”。區(qū)別于傳統(tǒng)LDT，現(xiàn)代LDT 的主要特征為：①使用非合法上市臨床用途組件（組分）制造；②提供范圍超出局部地區(qū)群體，生產(chǎn)量增大；③廣泛用于常見疾病篩查，而非僅限于罕見疾病篩查診斷；④用于指導(dǎo)關(guān)鍵的治療決策（例如，預(yù)測藥物反應(yīng)）；⑤高度復(fù)雜化（例如，結(jié)果解釋自動化、多信號器械、使用非透明算法以及通過復(fù)雜軟件生成結(jié)果）。

在《監(jiān)管框架》中，F(xiàn)DA 意識到對新技術(shù)下的現(xiàn)代LDT 僅采取“自由裁量權(quán)”豁免的監(jiān)管方式或許存在較大潛在風(fēng)險，主要表現(xiàn)在：①LDT 產(chǎn)品在臨床使用前未經(jīng)安全有效性評估，不能保證臨床使用的安全有效性，而CMS 僅從實驗室監(jiān)管角度，在實驗室定期審查時對產(chǎn)品的分析有效性進行確認(rèn)，此時產(chǎn)品已投入使用；②未要求進行不良事件登記報告，這使監(jiān)管機構(gòu)很難監(jiān)測到不準(zhǔn)確、無效、不安全的器械；③未要求不安全器械退市；④未評估LDT 產(chǎn)品的制造質(zhì)量，這是醫(yī)療器械監(jiān)管的關(guān)鍵點；⑤未有效保障相關(guān)患者及臨床醫(yī)師的知情權(quán)；⑥未要求取得參加LDT 臨床研究患者的知情同意，也未要求建立進行此類研究的程序。

FDA 意識到基于風(fēng)險的監(jiān)管方法對于保護患者的安全是適當(dāng)和必要的，針對不同類別LDT 執(zhí)行全面監(jiān)管框架將有助于保護LDT 制造商和患者的權(quán)益。

3.1.2.3 擬議中的LDT 監(jiān)管措施

基于現(xiàn)代LDT 產(chǎn)品的復(fù)雜性和使用變化，以及相關(guān)風(fēng)險的增加，F(xiàn)DA 認(rèn)識到目前豁免所有LDT 監(jiān)管要求的思路已經(jīng)不再適應(yīng)行業(yè)現(xiàn)狀，F(xiàn)DA 尤其關(guān)注對LDT 產(chǎn)品臨床有效性證據(jù)缺少獨立審查的情況。

產(chǎn)品臨床有效性是診斷產(chǎn)品實現(xiàn)其測量和檢測臨床狀況等預(yù)期用途的能力，而LDT 產(chǎn)品未根據(jù)臨床法規(guī)進行評估，未經(jīng)適當(dāng)臨床驗證就用于關(guān)鍵臨床決策，可能使患者面臨錯誤診斷，給診斷治療帶來較大的潛在風(fēng)險。因此，《監(jiān)管框架》對加強LDT 監(jiān)管措施提出了如下建議：①按照IVD 分類原則和產(chǎn)品的預(yù)期用途、技術(shù)特征以及一旦失效時對患者的風(fēng)險對LDT 產(chǎn)品進行風(fēng)險分類，對高風(fēng)險LDT 產(chǎn)品加強監(jiān)管；②以下LDT 可以繼續(xù)豁免相關(guān)要求：低風(fēng)險LDT（I 類器械）、罕見病用途及傳統(tǒng)的LDT；僅用于法醫(yī)或執(zhí)法目的的LDT；某些用于移植、在具有高復(fù)雜度組織相容性實驗室使用的LDT。其余LDT 產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險，逐步實行適用的上市前要求；③LDT 制造者應(yīng)向FDA 報告其注冊情況和產(chǎn)品清單；④實行醫(yī)療器械制造商必須實施的最低質(zhì)量體系要求，以確保生產(chǎn)的器械安全有效；⑤實驗室應(yīng)實行醫(yī)療器械報告（MDR）制度，以發(fā)現(xiàn)不良事件并及時糾正。

2014 年兩個文件發(fā)布后，實驗室、醫(yī)療機構(gòu)、患者、傳統(tǒng)體外診斷試劑制造商、政府機構(gòu)和國會之間開展了廣泛的評論和討論，最終FDA 收到300 多條相關(guān)意見，并在此基礎(chǔ)上多次組織研討。基于LDT 產(chǎn)品的特殊性，各方對于如何開展LDT 監(jiān)管活動存在分歧。作為指南制定工作的階段性總結(jié)，以及進一步研究討論的基礎(chǔ)，2017 年FDA 在其官網(wǎng)發(fā)布了《實驗室開發(fā)試劑討論文件》（Discussion Paper on Laboratory Developed Tests，以下簡稱《討論文件》）[11]。FDA 承認(rèn)，在如何平衡創(chuàng)新與保護患者利益這一核心問題上，并沒有找到使各利益相關(guān)方都滿意的答案。

為進一步探討完善LDT 監(jiān)管，LDT《討論文件》在總結(jié)各方面意見的基礎(chǔ)上，再次提出了更進一步的監(jiān)管框架思路，主要包括以下內(nèi)容：①發(fā)揮現(xiàn)有聯(lián)邦機構(gòu)的技術(shù)優(yōu)勢，建立FDA 與CMS共同監(jiān)管、互補配合的監(jiān)管體系。FDA基于產(chǎn)品風(fēng)險的上市前分析性能評估和臨床有效性研究是保障LDT 安全有效的基礎(chǔ)，也符合最小負(fù)擔(dān)原則，而反對FDA 監(jiān)管的聲音則認(rèn)為這種評估會阻礙創(chuàng)新、增加成本、降低患者可及性；②區(qū)別對待正在使用的LDTs 和尚未使用的LDT；③以風(fēng)險分類為基礎(chǔ)，實施基于風(fēng)險的監(jiān)管措施，并根據(jù)風(fēng)險分類分期逐步實施監(jiān)管，對高風(fēng)險LDT 產(chǎn)品進行獨立的上市前審評；④引入FDA 質(zhì)量管理體系；⑤為了鼓勵創(chuàng)新，準(zhǔn)許在FDA 或第三方審查期間繼續(xù)提供測試；⑥開展不良事件報告等上市后監(jiān)管活動；⑦公開正在進行LDTs 測試的產(chǎn)品性能信息，提高產(chǎn)品信息透明度，保障患者和臨床醫(yī)師（測試結(jié)果使用者）的知情權(quán)。

3.2 CMS 的臨床實驗室改進修正案

作為政府的實驗室管理機構(gòu)，CMS 依據(jù)《臨床實驗室改進修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）[12]管理美國所有臨床檢驗實驗室（以下簡稱實驗室）的臨床檢驗活動，目前覆蓋大約260 000 個實驗室實體。CLIA 首次發(fā)布于1967 年，并于1988 年進行了較大修訂，即至今通稱的CLIA88。CLIA88 的基本思路是通過對臨床檢驗實驗室進行認(rèn)證來確保高質(zhì)量的實驗室檢測活動。所有實驗室都必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證，才能納入CMS 的醫(yī)保和醫(yī)療救助支付范圍。

為保障CLIA 認(rèn)證計劃的落實，CMS 制定了聯(lián)邦法規(guī)《實驗室要求》（42CFR493 Laboratory Requirements，以下簡稱42CFR493）[13]，明確了實驗室獲得CLIA 認(rèn)證的具體條件和要求。該法規(guī)第493.1253 節(jié)“標(biāo)準(zhǔn)：建立和驗證性能規(guī)格”中，明確了實驗室使用IVD 進行臨床檢測之前需要建立和驗證相應(yīng)的性能規(guī)范（performance specification），并將實驗室用的IVD 從其監(jiān)管角度劃分為兩種類型，分別為：①經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或認(rèn)可，且未經(jīng)變更的檢測項目；②雖經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或認(rèn)可，但對FDA 批準(zhǔn)或認(rèn)可的內(nèi)容進行了變更，或未經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或認(rèn)可（如LDT）的檢測項目，制造商不能提供其性能說明。如屬于情形①，需要對性能規(guī)范進行驗證（verification），所需驗證的性能特征相對簡單（主要有準(zhǔn)確度、精密度、報告范圍）；如屬于情形②，則需要建立性能規(guī)范，包括正確度、精密度、分析靈敏度、分析特異性、報告范圍、參考范圍及其他性能參數(shù)等。這些要求基本上都局限于對IVD 產(chǎn)品的分析性能驗證，即確定實驗室在使用IVD 產(chǎn)品對患者樣本進行測試時是否可以正確地找到目標(biāo)分析物，這并未包括檢測項目臨床有效性評估。

CMS 依據(jù)以上法規(guī)對包括LDT 在內(nèi)的IVD 產(chǎn)品在臨床實驗室的使用環(huán)節(jié)實行監(jiān)管，保證實驗室使用IVD 獲得的測試結(jié)果正確可靠。其主要檢查對象為臨床實驗室的相關(guān)程序和記錄，其中包括IVD 產(chǎn)品性能規(guī)范的建立、驗證資料，但通常是在兩年一次的常規(guī)CLIA 調(diào)查時作為一個檢查項目，此時這些產(chǎn)品一般已經(jīng)使用了一段時間。而且，常規(guī)的CLIA 調(diào)查并不包括對臨床驗證方面（即驗證使用該產(chǎn)品能否準(zhǔn)確識別、測量或預(yù)測患者是否存在臨床狀況或其易感性）的審查。

4 分析與討論

綜上，長期以來世界各主要經(jīng)濟體的醫(yī)療器械監(jiān)管部門在制定其IVD-MD 監(jiān)管政策時都充分意識到醫(yī)療機構(gòu)自制試劑這種產(chǎn)品模式和臨床使用模式的存在，并逐步納入其IVD-MD 的監(jiān)管范圍。雖然各國家或地區(qū)對這類產(chǎn)品所用的名稱、定義范圍及監(jiān)管政策、監(jiān)管歷史有所不同，但如何在鼓勵創(chuàng)新的同時，進一步加強對新技術(shù)下的現(xiàn)代LDT 的有效監(jiān)管，如何平衡創(chuàng)新與監(jiān)管，是各國監(jiān)管部門都尚未完全解決的難題，仍在探索中前行。

我國新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》提出醫(yī)療器械監(jiān)督管理應(yīng)遵循風(fēng)險管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會共治的基本原則，將鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新納入發(fā)展重點，支持創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床推廣和使用，推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。新《條例》重申醫(yī)療機構(gòu)自制試劑監(jiān)管理念，將成為我國體外診斷領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的良好契機。

歐盟新法規(guī)IVDR 將醫(yī)療機構(gòu)自制試劑產(chǎn)品納入到其監(jiān)管范圍中，且有條件豁免了該類產(chǎn)品基本安全性和有效性之外的相關(guān)要求。在美國，基于對LDT 產(chǎn)品日趨復(fù)雜化、風(fēng)險日益升高的基本認(rèn)識，F(xiàn)DA 積極組織各方探索科學(xué)合理的監(jiān)管措施，但由于該類產(chǎn)品的復(fù)雜性及特殊性，各利益相關(guān)方意見分歧較大，至今仍未能形成一致的監(jiān)管思路。目前FDA 對該類產(chǎn)品的監(jiān)管仍然維持原狀，即以自由裁量權(quán)的形式豁免對該類產(chǎn)品的相關(guān)監(jiān)管要求。

回顧歷史，借鑒國際監(jiān)管經(jīng)驗，制定我國醫(yī)療機構(gòu)自制試劑監(jiān)管細(xì)則時應(yīng)考慮以下內(nèi)容。第一，落實新《條例》第五十三條要求，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門與國務(wù)院衛(wèi)生主管部門依職責(zé)共同開展醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的監(jiān)管工作，建立聯(lián)動機制。這一優(yōu)勢互補、相互配合的基本思路可以充分發(fā)揮各部門的技術(shù)優(yōu)勢。第二，明確界定我國醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的定義范圍和監(jiān)管范圍，在此基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險分類，對高風(fēng)險產(chǎn)品采取必要的管控措施，對中低風(fēng)險產(chǎn)品適當(dāng)放寬管控。第三，鑒于新技術(shù)下的醫(yī)療機構(gòu)自制試劑呈現(xiàn)高新技術(shù)融合的特點，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生產(chǎn)體系管理制度。第四，鑒于此類產(chǎn)品未經(jīng)完整的安全有效性評估、分析性能和臨床性能評估，應(yīng)建立完善及時的不良事件報告制度、評估與溯源制度以及產(chǎn)品退市制度。第五，應(yīng)對使用醫(yī)療機構(gòu)自制試劑的臨床檢驗實驗室開展評估和認(rèn)證，在符合條件的實驗室開展此類檢驗工作。第六，實驗室應(yīng)公開此類測試的產(chǎn)品信息和使用信息，提高透明度，保障患者和臨床醫(yī)師（測試結(jié)果使用者）的知情權(quán)。