韓寧寧，趙富華，王 雷，王 軒，張秀英

(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是獸藥檢驗(yàn)的實(shí)物對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，具有確定的可追溯與可傳遞的特性量值，是評(píng)價(jià)獸藥質(zhì)量的標(biāo)尺。不斷推動(dòng)和完善標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系建設(shè)是保障獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式科學(xué)化與規(guī)范化的根源；不斷優(yōu)化和提高標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)是確保獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)性質(zhì)穩(wěn)定賦值可靠的基礎(chǔ)。本文對(duì)我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理模式與研制技術(shù)進(jìn)行了比較和研究，以期為我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理與研制提供借鑒和參考，進(jìn)而為獸藥產(chǎn)品監(jiān)管和評(píng)審提供準(zhǔn)確可靠的實(shí)物保障。

1 我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式

1.1 我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 根據(jù)《藥品管理法》[1]和《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]的規(guī)定，中國(guó)食品藥品檢定研究院(中檢院)是負(fù)責(zé)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的計(jì)劃、研究、制備、標(biāo)定、審核、分發(fā)和管理工作的唯一法定機(jī)構(gòu)。目前中檢院已形成了由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)化管理中心歸口管理、各研制部門(mén)共同參與、系統(tǒng)內(nèi)各單位協(xié)作標(biāo)定、藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會(huì)技術(shù)審查的管理模式[3]。與此同時(shí)，中檢院建立了“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)信息管理系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)了從品種立項(xiàng)到入庫(kù)供應(yīng)的全程自動(dòng)化管理[4]。中檢院在ISO 17025的質(zhì)量體系基礎(chǔ)上，已按照ISO 17034：2016《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者能力通用要求》和中國(guó)等同轉(zhuǎn)化的CNAS CL04：2017《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者能力認(rèn)可準(zhǔn)則》相關(guān)要求，建立了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量管理體系，做到了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)全流程的質(zhì)量控制[5]。

1.2 美國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》[6]的規(guī)定，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理分別由美國(guó)藥典委員會(huì)(USPC)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)負(fù)責(zé)。其中USPC負(fù)責(zé)美國(guó)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)制定、研制、標(biāo)定和供應(yīng)；FDA負(fù)責(zé)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相關(guān)法律法規(guī)的實(shí)施管理和具體執(zhí)行。USPC是制訂國(guó)家藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的非政府組織，其認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是不可分割的兩部分，只有在保證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可同時(shí)研制發(fā)放的前提下該標(biāo)準(zhǔn)才能被收入藥典標(biāo)準(zhǔn)中[7]。USPC下設(shè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門(mén)，該部門(mén)與標(biāo)準(zhǔn)制定部門(mén)溝通合作，在啟動(dòng)藥典標(biāo)準(zhǔn)研究后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門(mén)即開(kāi)始尋求適宜原料，制定研制方案，然后交由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實(shí)驗(yàn)室完成樣品分裝、運(yùn)輸和協(xié)作標(biāo)定，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門(mén)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和技術(shù)審查，審核通過(guò)后對(duì)外發(fā)放。

1.3 歐盟藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)為所有適用于《歐洲藥典制定公約》的締約國(guó)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制制定和提供官方標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。為了保證藥典各論和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的同步發(fā)布，EDQM內(nèi)部負(fù)責(zé)藥典工作和負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工作的兩個(gè)部門(mén)保持著非常密切的合作關(guān)系[8]。藥典部門(mén)在召開(kāi)有關(guān)專(zhuān)家委員會(huì)時(shí)會(huì)邀請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)部門(mén)的相關(guān)人員參會(huì)，使標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)部門(mén)掌握《歐洲藥典》新增各論的建立和各論修訂的最新情況，在新增各論的討論研究過(guò)程中相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制工作就開(kāi)始啟動(dòng)。這一機(jī)制可以保證在新各論發(fā)布的同時(shí)，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就能夠得到提供。

1.4 國(guó)際藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 《國(guó)際藥典》由世界衛(wèi)生組織(WHO)編纂出版，供WHO成員國(guó)免費(fèi)使用。許多國(guó)家，尤其是非洲各成員國(guó)將《國(guó)際藥典》作為本國(guó)或地區(qū)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，具有法律效力[9]。WHO國(guó)際藥典及藥品專(zhuān)家委員會(huì)負(fù)責(zé)審批世界各地協(xié)作標(biāo)化中心研制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其在 1975年制定了《化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立、保存和分發(fā)指導(dǎo)原則》，其目的是建立不同國(guó)家和地區(qū)機(jī)構(gòu)在化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制過(guò)程中的協(xié)作性和一致性。從2006年起，EDQM承擔(dān)起WHO抗生素國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備和發(fā)放任務(wù)；從2010年起，EDQM承擔(dān)起WHO國(guó)際藥典化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備和發(fā)放任務(wù)[10]。

1.5 我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所(中監(jiān)所)承擔(dān)著獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中所需的獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定和供應(yīng)工作。2005年，中監(jiān)所進(jìn)行了內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)與職能的調(diào)整，新成立了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究室，負(fù)責(zé)獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的組織、協(xié)調(diào)和管理及新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制；并首次籌建了獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)小組，制定了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法、研制技術(shù)規(guī)范、研制審批程序和供應(yīng)程序等。2017年，中監(jiān)所再次進(jìn)行了內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)職能調(diào)整，由業(yè)務(wù)管理處負(fù)責(zé)化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理，化學(xué)藥品檢測(cè)室負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制及供應(yīng)。2018年，中監(jiān)所成立了獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會(huì)，下設(shè)化學(xué)藥品專(zhuān)業(yè)分委會(huì)，負(fù)責(zé)化藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的全面技術(shù)審核。為適應(yīng)信息化管理需要，2020年推出“中國(guó)獸醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)訂購(gòu)平臺(tái)”，解決了無(wú)網(wǎng)絡(luò)銷(xiāo)售途徑導(dǎo)致的信息不互通問(wèn)題。

目前，中監(jiān)所可供應(yīng)化藥對(duì)照品90種，抗生素標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品78種，中藥化學(xué)對(duì)照品15種，對(duì)照藥材21種，對(duì)應(yīng)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的供應(yīng)率達(dá)85%以上，年均供應(yīng)量近三萬(wàn)支。除了供應(yīng)中監(jiān)所自研的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)外，還從中檢院代購(gòu)350余種人獸共用品種的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

表1 我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式總結(jié)

2 我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)

2.1 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料篩選 歐洲藥典《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則》[13]規(guī)定“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的候選原料需要采用多種分析方法進(jìn)行全面檢測(cè)。除非能證明其合理性，候選原料通常要符合相關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定”?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]中規(guī)定“原料的選擇應(yīng)滿(mǎn)足適用性、代表性及可獲得性的原則。原料的性質(zhì)應(yīng)符合使用要求。原料的均勻性、穩(wěn)定性及相應(yīng)特性量值范圍應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的用途。”《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)規(guī)范》對(duì)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)規(guī)定“供含量測(cè)定的原料除另有規(guī)定外，純度不低于99.5%；供制備薄層鑒別、檢查用的原料，一般純度不低于90.0%；供制備紅外鑒別用的原料，一般純度不低于98.0%；供制備有關(guān)物質(zhì)檢查用的原料，一般純度不低于95.0%”。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證通常會(huì)應(yīng)用到多種技術(shù)手段，如核磁共振(NMR)波譜分析、質(zhì)譜(MS)分析、紅外(IR)光譜分析、紫外(UV)光譜分析、元素分析等。《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]規(guī)定“驗(yàn)證已知結(jié)構(gòu)的化合物需要提供必要的理化參數(shù)及波譜數(shù)據(jù)，并提供相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)比數(shù)據(jù)。如無(wú)文獻(xiàn)記載，應(yīng)提供完整的結(jié)構(gòu)解析過(guò)程。對(duì)于不能用現(xiàn)代理化方法確定結(jié)構(gòu)的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其組分進(jìn)行確證”。我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)于新研制品種要求基于現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行全面結(jié)構(gòu)確證，對(duì)于換批制備品種要求至少進(jìn)行一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中涉及的鑒別檢驗(yàn)。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性評(píng)估 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性評(píng)估的主要目的是為了判定最小包裝單元間特性量值的均勻性，保證其特性量值的變動(dòng)在可接受范圍[15]。均勻性檢驗(yàn)原則上應(yīng)在候選原料分裝成最終產(chǎn)品之后進(jìn)行。含量測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無(wú)論首批研制還是換批制備，均應(yīng)進(jìn)行均勻性評(píng)估，評(píng)估合格后方可開(kāi)展定值實(shí)驗(yàn)。原則上選擇藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示的特性量值(通常為含量或純度)進(jìn)行均勻性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)方法優(yōu)選藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法或經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在原料選擇時(shí)即要求應(yīng)為GMP車(chē)間生產(chǎn)的同一批次的原料，不可使用混批原料，在源頭上對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性進(jìn)行控制。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值 國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制機(jī)構(gòu)對(duì)化學(xué)對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法[11]～[14]包括三類(lèi)：用高準(zhǔn)確度的絕對(duì)或權(quán)威測(cè)量方法定值(即質(zhì)量平衡原理定值)；用兩種以上不同原理的已知準(zhǔn)確度的可靠方法定值；多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作標(biāo)定。原則上首選質(zhì)量平衡原理，其定值公式為：(100.0-水分-有機(jī)溶劑-無(wú)機(jī)雜質(zhì))×純度%。不同原理的可靠方法包括滴定法、色譜法、差示掃描量熱法、定量核磁法等?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]中規(guī)定“參加協(xié)作標(biāo)定的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有候選藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值的必備條件及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)。協(xié)作實(shí)驗(yàn)室的數(shù)目或獨(dú)立定值組數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求”。外標(biāo)法協(xié)作標(biāo)定的測(cè)定結(jié)果用于對(duì)質(zhì)量平衡原理定值結(jié)果的輔佐證明。實(shí)際上，協(xié)作標(biāo)定也是美國(guó)、歐盟、WHO等國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通用的定值方法。例如，USP的協(xié)作標(biāo)定實(shí)驗(yàn)室可以是USP在美國(guó)或其他國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室，也可以是FDA等政府機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室及美國(guó)化學(xué)藥品企業(yè)研發(fā)部門(mén)的實(shí)驗(yàn)室[16]。EDQM的協(xié)作標(biāo)定實(shí)驗(yàn)室大都來(lái)自于歐洲官方藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)，并會(huì)邀請(qǐng)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室參加協(xié)作標(biāo)定。WHO的協(xié)作標(biāo)定實(shí)驗(yàn)室遍布世界范圍，在指導(dǎo)建議中指出，一般參與的實(shí)驗(yàn)室數(shù)目在5到25個(gè)之間[10]。我國(guó)的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，新研制品種的定值亦以質(zhì)量平衡法為首選，多種不同原理的方法相互驗(yàn)證。換批制備品種的定值以外標(biāo)法為主，所用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可選擇USP、EP和中檢院等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也可以選用上一批自研的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，但需由兩人以上協(xié)作標(biāo)定。另外，中監(jiān)所近年來(lái)不斷加強(qiáng)與各省級(jí)藥檢機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)的聯(lián)合研制工作，通過(guò)委托生產(chǎn)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)合作研制原料、各省級(jí)藥檢所協(xié)作標(biāo)定等方式增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制力量。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性評(píng)估與監(jiān)測(cè) 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通常在藥品研發(fā)時(shí)已經(jīng)積累了相應(yīng)的有關(guān)穩(wěn)定性資料，故可通過(guò)經(jīng)驗(yàn)資料進(jìn)行判斷或評(píng)估。對(duì)于新研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)制定長(zhǎng)期穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)計(jì)劃，在該品種分發(fā)后、換批前持續(xù)開(kāi)展長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，進(jìn)一步積累完善該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性研究資料。WHO《化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(CRS)建立、保存和分發(fā)指導(dǎo)原則》[14]規(guī)定“監(jiān)測(cè)CRS穩(wěn)定性的分析方法取決于CRS的性質(zhì)及用途。用于鑒別的CRS，僅需要證明其仍適用于相應(yīng)的鑒別項(xiàng)即可。如果用于其它目的，則須多方面采用快速、靈敏的方法檢查。被廣泛采用的檢查方法是色譜法。凡是影響CRS一致性的變化都表明此CRS應(yīng)立即停止使用”。我國(guó)的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是以期間核查的方式進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。每年制訂標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查計(jì)劃，針對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采取先密后疏的監(jiān)測(cè)原則，對(duì)特性量值進(jìn)行監(jiān)測(cè)。按照國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理慣例，對(duì)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不設(shè)置有效期，更換新批次后，在“中國(guó)獸醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)訂購(gòu)平臺(tái)”進(jìn)行公示。

3 對(duì)我國(guó)獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)未來(lái)發(fā)展的建議

3.1 進(jìn)一步推進(jìn)獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理法制化 通過(guò)比較研究得知，國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制規(guī)范或指導(dǎo)原則均以藥典附錄或官方文件的形式公開(kāi)發(fā)布，有利于規(guī)范對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制、供應(yīng)和使用，也會(huì)對(duì)企業(yè)研制新注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有所啟發(fā)與引導(dǎo)。為進(jìn)一步明確中監(jiān)所的國(guó)家獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制、管理和供應(yīng)職責(zé)，統(tǒng)一行業(yè)內(nèi)對(duì)獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用重要性的認(rèn)識(shí)，有必要將《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法》、《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)規(guī)范》等中監(jiān)所內(nèi)部文件法制化和公開(kāi)化。此外，應(yīng)繼續(xù)規(guī)范和完善標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)，新研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和換批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均應(yīng)提前設(shè)計(jì)定值方法，以保證賦值的準(zhǔn)確性與合理性。

3.2 進(jìn)一步推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)新增與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制同步化 我國(guó)的獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系日益完善，《獸藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》(征求意見(jiàn)稿)[17]中提到“獸藥標(biāo)準(zhǔn)包括獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和獸藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)”，“中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所負(fù)責(zé)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定和供應(yīng)工作”，希望在法律層面進(jìn)一步推進(jìn)獸藥標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)管理，這既有利于明確獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)范疇，也有利于強(qiáng)化獸藥研發(fā)企業(yè)對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的主體責(zé)任。但我國(guó)的獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是一般需待每版《中國(guó)獸藥典》出版后，研制部門(mén)才開(kāi)始進(jìn)行新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)存在一定的滯后性。在這方面，我們可以借鑒USPC和EDQM的經(jīng)驗(yàn)，獸藥典委員會(huì)辦公室應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制部門(mén)保持密切聯(lián)系，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂的同時(shí)，及時(shí)啟動(dòng)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制工作，保證新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布的同時(shí)，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)及時(shí)供應(yīng)。

3.3 進(jìn)一步借鑒國(guó)內(nèi)外先進(jìn)的管理模式 目前，國(guó)內(nèi)外幾大藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系均通過(guò)了ISO或CNAS的認(rèn)可。中檢院根據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制、生產(chǎn)和標(biāo)定流程，共建立了與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有關(guān)的程序文件40個(gè)，其中9個(gè)為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)專(zhuān)有。為保證同類(lèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種測(cè)定項(xiàng)目設(shè)定的合理性和要求的一致性，中檢院針對(duì)各類(lèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性，細(xì)化了相應(yīng)的操作規(guī)范，實(shí)現(xiàn)了全流程質(zhì)量管理[3]?？梢?jiàn)將獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)納入質(zhì)量管理體系已是大勢(shì)所趨，這有利于優(yōu)化研制、生產(chǎn)、審評(píng)和分發(fā)的組織管理，也是持續(xù)提升供應(yīng)能力和服務(wù)水平的基礎(chǔ)。

3.4 進(jìn)一步擴(kuò)大獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)種類(lèi)范圍 目前中監(jiān)所供應(yīng)的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括化學(xué)藥品對(duì)照品、抗生素標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品、中藥化學(xué)對(duì)照品、對(duì)照藥材四個(gè)類(lèi)別。其中中藥化學(xué)對(duì)照品制備技術(shù)和成本要求高，用戶(hù)也反饋檢驗(yàn)成本壓力大?；谥嗅t(yī)理論指導(dǎo)下的全面藥效物質(zhì)研究基礎(chǔ)和“一標(biāo)多測(cè)”的研制思路，對(duì)照提取物憑借制備相對(duì)簡(jiǎn)單、成本價(jià)格低廉、質(zhì)控指標(biāo)較多的優(yōu)勢(shì)成為國(guó)內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制熱點(diǎn)，中國(guó)藥典、EP、USP等多個(gè)藥典均已有多個(gè)品種將對(duì)照提取物用于藥品整體的定性或定量質(zhì)量控制[18]。獸藥的對(duì)照提取物研究尚處于初期階段，獸醫(yī)專(zhuān)用中藥的對(duì)照提取物研制空白亟需填補(bǔ)。另外，中藥指紋圖譜庫(kù)、待測(cè)物特征紫外吸收光譜庫(kù)、LC-MS特征離子碎片色譜圖庫(kù)等的研究也將電子對(duì)照品的研制推上了日程。USP《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則》[12]中已有電子對(duì)照品(Authentic Visual References)的相關(guān)定義。實(shí)際上，在獸藥非法添加物篩查領(lǐng)域，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第169號(hào)[19]公開(kāi)的153種目標(biāo)化合物的特征紫外吸收光譜圖即為電子對(duì)照品的典型應(yīng)用。相信電子對(duì)照品將憑借不使用實(shí)物對(duì)照品即可實(shí)現(xiàn)藥品整體質(zhì)量控制的優(yōu)勢(shì)成為新的研究熱點(diǎn)。

3.5 進(jìn)一步打通標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料獲取途徑 《獸藥注冊(cè)管理辦法》[20]明確規(guī)定，企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)新獸藥，需同時(shí)向中監(jiān)所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。目前這一規(guī)定在化學(xué)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中已得以嚴(yán)格執(zhí)行，基本解決了新增品種的原料供應(yīng)問(wèn)題。但對(duì)于換批制備的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，原料的獲取基本還是通過(guò)研制人員與省級(jí)藥檢單位溝通，間接從生產(chǎn)企業(yè)獲得，這種方式對(duì)原料來(lái)源的穩(wěn)定性和品質(zhì)的可控性均不利。我們可以借鑒USPC的經(jīng)驗(yàn)——其鼓勵(lì)企業(yè)以捐贈(zèng)的形式免費(fèi)提供化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選原料，如果原料能通過(guò)USPC的評(píng)估，捐贈(zèng)企業(yè)除得到USP認(rèn)證外，還會(huì)獲得USPC頒發(fā)的感謝信和證書(shū)，并被納入U(xiǎn)SPC合作方的表彰計(jì)劃中[16]。另外，在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)說(shuō)明書(shū)中注明原料供應(yīng)企業(yè)，亦可極大提高其市場(chǎng)影響力，進(jìn)而促使企業(yè)提高供應(yīng)原料的積極性。