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        新型異噁唑啉類化合物氟雷拉納研究應用現(xiàn)狀

        2022-07-01 04:40:02劉春雙韓明月王宏磊劉義明李秀波
        中國獸藥雜志 2022年4期
        關(guān)鍵詞:劑量效果研究

        劉春雙,韓明月,王宏磊,劉義明,李秀波

        (中國農(nóng)業(yè)科學院飼料研究所,國家飼料藥物基準實驗室,北京 100081)

        研究發(fā)現(xiàn),犬、貓等寵物的體外寄生蟲種類和數(shù)量繁多且分布較廣,也為其防治帶來了一定的難度。據(jù)報道,犬和貓是各種節(jié)肢動物的橋梁宿主,節(jié)肢動物在環(huán)境中通過感染犬貓,從而為家畜和人帶來潛在的危害[1]。目前,化學性殺蟲劑作為主要的殺蟲劑在市面上較為普遍,對體外寄生蟲需每月控制再治療,導致客戶依從性差且易產(chǎn)生耐藥性[2]。如最早于1949年發(fā)現(xiàn)跳蚤對滴滴涕具有耐藥性[3]。1952年發(fā)現(xiàn)貓櫛首蚤對滴滴涕的耐藥性,并1956年發(fā)現(xiàn)貓櫛首蚤對六六六和狄氏劑的耐藥性[4]。1954年首次發(fā)現(xiàn)血紅扇頭蜱對狄氏劑的耐藥性。

        氟雷拉納是一種新的異噁唑啉類通過全身給藥的殺蟲殺螨產(chǎn)品,長時間的殺蟲活性相比每月對跳蚤和蜱的控制治療,提供了更多的方便。氟雷拉納不僅與現(xiàn)有殺蟲劑無顯著的交互抗性,甚至對部分抗性害蟲也具有較好的殺蟲活性,對昆蟲神經(jīng)元的選擇性明顯高于哺乳動物神經(jīng)元,其受體結(jié)合力比氟蟲腈對節(jié)肢動物γ-氨基丁酸門控氯通道的抑制活性高5~236倍[5-7]。氟雷拉納咀嚼片和外用滴劑分別于2014年和2016年在美國批準上市,并于2017年和2019年分別在中國不同城市上市,主要用于犬貓等動物體外寄生蟲以及對跳蚤過敏性皮炎的治療[8-10]。本文從氟雷拉納的作用機制與藥代動力學特征、臨床驅(qū)蟲效果以及用藥安全性等方面展開了總結(jié),旨在為消費者、科研和臨床工作者以及為氟雷拉納在其他領(lǐng)域相關(guān)害蟲的治理方面的推廣提供參考。

        1 氟雷拉納的作用機制與藥代動力學特征

        氟雷拉納是一類以異噁唑啉結(jié)構(gòu)為主要特征的新化學物質(zhì),氟雷拉納主要通過有效抑制昆蟲神經(jīng)元中γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸門控氯離子通道的活性,從而快速抑制突觸傳遞,最終導致靶標昆蟲的麻痹和死亡[11-13],可與血漿蛋白高度結(jié)合。氟雷拉納的藥代動力學,可以從食物與藥物的關(guān)系以及給藥方式與藥物的關(guān)系兩個方面考慮。如為了給藥方便,通常人們會選擇不同的給藥方式或者喂食的不同階段進行給藥。因此,通過影響動物的胃腸生理,延遲或加速食物和藥物在體內(nèi)的吸收,從而影響藥物的藥代動力學。

        Walther等[14]研究了藥代動力學與食物之間的關(guān)系,將12只犬分為2組,其中喂食組6只(體重范圍:12.0~15.6 kg),禁食組6只(體重范圍:12.0~15.6 kg)。在第0天,提前15 min給予喂食組犬一半的食物后,單次口服25 mg/kg氟雷拉納并再給予另一半的食物;禁食組禁食25 h后,在第0天單次口服25 mg/kg氟雷拉納。

        研究發(fā)現(xiàn),喂食組與禁食組的藥動學特征有以下差異:(1)氟雷拉納在兩組實驗動物給藥后的91 d內(nèi)均有檢出,表明氟雷拉納具有長期的藥效;(2)喂食組和禁食組的平均Tmax為1 d,說明禁食組與喂食組在給藥后并沒有因為喂食而吸收延遲,且吸收速度較快;(3)喂食組的(Cmax)是禁食組的2.1倍,喂食組的AUC(0-91 d)是禁食組的2.5倍,表明食物能顯著促進藥物的吸收;(4)據(jù)報道藥物與食物同時使用時,可能增加或減少個體間血藥濃度的差異,而本研究中,喂食組的AUC(0-91 d)和Cmax的標準差均較小,說明食物不會增加氟雷拉納給藥后的個體間血藥濃度差異;(5)喂食組的生物利用度是禁食組的2倍且具有統(tǒng)計學意義,因此,臨床上在應用氟雷拉納時,建議與食物同服。

        Kilp等[15]研究了犬靜注與口服氟雷拉納給藥后的藥代動力學。將24只比格犬(1~2歲,體重范圍:7.8~11.4 kg)分為4組,每組6只犬,分別為單次口服12.5 mg/kg劑量組、單次口服25 mg/kg劑量組和單次口服50 mg/kg劑量組,以及靜注12.5 mg/kg劑量組。

        結(jié)果顯示,4個試驗組藥動學特征有以下差異:(1)氟雷拉納在4組實驗動物給藥后的112 d內(nèi)均有檢出,三種劑量口服組的平均Tmax為1 d,表明氟雷拉納經(jīng)口服給藥后吸收速度較快;(2)3個口服試驗組中Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)隨著給藥劑量的增加而增加,表明Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)呈劑量依賴性;(3)4組實驗動物在112 d治療期間,擁有較長的半衰期及平均駐留時間(均≥15 d)、靜脈滴注給藥擁有較低的平均總血漿清除率(Cl=0.14 L/kg/d)、靜脈滴注給藥擁有較高的表觀分布(Vz=3.1 L/kg),均表明氟雷拉納消除緩慢,藥效持久;(4)不同給藥劑量的情況下,生物利用度在20%~34%之間,且隨劑量的增加生物利用度降低。

        2 氟雷拉納的臨床驅(qū)蟲效果研究

        2.1 氟雷拉納對蚤類驅(qū)蟲效果研究現(xiàn)狀 跳蚤及貓櫛首蚤等蚤類,是困擾寵物的主要蚤種。跳蚤是潛在的人畜共患生物的攜帶者,也是犬貓常見的體外寄生蟲之一[16-17]。目前,導致家庭環(huán)境中跳蚤快速大量繁殖的因素分為以下幾種:(1)每只成年雌性跳蚤產(chǎn)卵量大(≥50只/天);(2)跳蚤通常在3~8周的時間內(nèi)完成其整個生命階段的循環(huán),有時會更長;(3)最佳的溫度條件,有利于跳蚤短時間的繁殖[18]。犬貓因受到跳蚤持續(xù)的感染,會引起強烈的瘙癢、創(chuàng)傷、貧血以及過敏性皮炎等癥狀。因此,要徹底根除蟲害,有效控制必須保持至少12周,而且在成年跳蚤開始產(chǎn)卵之前消滅它們,對于徹底控制跳蚤是至關(guān)重要的[19]。氟雷拉納對蚤類的驅(qū)蟲效果研究匯總?cè)绫?所示。

        表1 氟雷拉納對蚤類的驅(qū)蟲效果研究匯總

        表1中氟雷拉納對蚤類的驅(qū)蟲效果研究發(fā)現(xiàn):(1)氟雷拉納以兩種方式給藥,并根據(jù)推薦劑量治療犬貓多種蚤類時,4周內(nèi)活蚤數(shù)減少顯著,12周內(nèi)滅蚤率均≥ 95.35%,可提供12周對蚤群控制;(2)氟雷拉納可在低濃度下控制產(chǎn)卵率和蛹的發(fā)育,破壞跳蚤繁殖周期,導致環(huán)境跳蚤種群的枯竭,從而控制環(huán)境中蚤群的發(fā)展,并為動物提供極佳的防蚤保護;(3)在蚤類感染和傳播疾病方面,氟雷拉納對跳蚤過敏性皮炎和犬復孔絳蟲的療效均≥ 98.8%。因此,與每月一次的控蚤治療相比,無需額外的前提治療,氟雷拉納的長時間的再治療間隔提供了更多的便利,并具有潛在的依從性優(yōu)勢,是一種有價值的新工具,為獸醫(yī)和消費者提供了更加方便可靠的防蚤途徑。

        2.2 氟雷拉納對螨蟲的驅(qū)蟲效果研究現(xiàn)狀 犬貓等動物身上常見的螨蟲,包括疥螨、犬蠕形螨以及雞皮刺螨等。(1)疥螨是最常見的螨蟲之一[29],常常危害犬、貓[30]、豬[31]、貍[32]、兔[33]、羊[34]以及人類[35]等;(2)犬全身性蠕形螨病仍然是獸醫(yī)皮膚科最難治療的挑戰(zhàn)之一[36],在氟雷拉納出現(xiàn)之前,大多數(shù)國家使用雙甲脒或吡蟲啉和莫昔克丁的組合治療全身性蠕形螨??;(3)雞皮刺螨是一種家禽紅螨,一旦感染,不僅使產(chǎn)蛋量減少和蛋質(zhì)量變差,而且還會造成產(chǎn)蛋行業(yè)重大經(jīng)濟損失以及使人遭受持續(xù)的皮膚刺激和瘙癢性皮炎,從而增加患病風險[37-38]。因此,快速、徹底和長效地消滅整個螨蟲種群,對于有效控制各種螨蟲至關(guān)重要。氟雷拉納對螨蟲的驅(qū)蟲效果研究匯總?cè)绫?所示。

        表2 氟雷拉納對螨蟲的驅(qū)蟲效果研究匯總

        表2中氟雷拉納對螨蟲的驅(qū)蟲效果研究發(fā)現(xiàn):(1)以兩種給藥方式給藥后,效果無明顯差異;(2)以氟雷拉納的推薦劑量治療犬疥螨、蠕形螨以及家禽紅螨時,4周后的療效均≥ 99%;(3)對于家禽紅螨的治療,8個月內(nèi)的療效均≥ 90%;(4)可有效的改善由螨蟲引起的瘙癢等癥狀。因此,氟雷拉納對上述三種螨蟲,均能達到快速殺螨的效果且療效一致,是一種安全有效的治療犬貓螨蟲病的藥物。

        2.3 氟雷拉納對蜱的驅(qū)蟲效果研究現(xiàn)狀 蜱是人類和動物常見的公害,因為它們不僅以宿主的血液為食,還會攜帶許多病原體。濕度高、低植被以及溫暖的氣候,為蜱的生存和繁殖提供了理想的條件。病原體常常通過吸血寄生蟲傳播給人類和家畜宿主[45],因此,病媒傳播的疾病是世界范圍內(nèi)日益嚴重的問題[46]。蜱和蜱傳疾病正在世界范圍傳播,隨著日常生活中寵物的數(shù)量和攜帶寵物旅行數(shù)量的逐漸增加,以及病媒節(jié)肢動物在新的地方定居的能力的增強[47],使得蜱和蜱傳疾病不再局限于某些地區(qū)傳播。蜱蟲的附著通常也會為家畜和人類帶來潛在的患病風險,如雌性全環(huán)硬蜱附著后分泌一種強有力的全環(huán)毒素,導致人類和家畜(牛、羊和馬等),出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)中毒,若不及時治療,可導致呼吸麻痹和死亡[48]。新型異噁唑啉類化合物氟雷拉納對蓖麻硬蜱和網(wǎng)紋硬蜱等,具有長效以及立竿見影的效果[49]。因此,為了防止病原體傳播疾病,殺死已經(jīng)附著的蜱或殺死再次感染后的蜱,是預防蜱媒疾病的重要因素。氟雷拉納對蜱的驅(qū)蟲效果研究匯總?cè)绫?所示。

        表3 氟雷拉納對蜱的驅(qū)蟲效果研究匯總

        表3中氟雷拉納對蜱的驅(qū)蟲效果研究發(fā)現(xiàn):(1)以推薦劑量給藥后,在為期12周對各種蜱類進行治療,≥ 12 h時療效≥ 90%,相比于推薦劑量,以低于推薦劑量給藥時,其療效相對較低;(2)以兩種方式給藥后,無論是動物在浸水還是在水洗的情況下,都不會影響氟雷拉納對蜱的殺滅作用,為寵物的生活提供了更多的便利;(3)氟雷拉納具有廣譜的殺蜱活性,治療后可有效地防止網(wǎng)紋革蜱傳播巴貝斯蟲,減少動物患病風險;(4)血紅扇頭蜱的幼蟲比若蟲易受到氟雷拉納的影響,血紅扇頭蜱的幼年蜱比成年蜱更易受到氟雷拉納的影響,且氟雷拉納對非洲鈍緣蜱的幼蟲具有更強的殺滅效果。因此,氟雷拉納作為一種有效的系統(tǒng)性殺蟲劑,具有簡單、長效、快速殺滅、耐受性良好以及高效等特點,可有效地控制蜱的整個生命周期,為寵物和人類提供了額外的保護。

        2.4 氟雷拉納聯(lián)合用藥與對比用藥研究現(xiàn)狀 近年來,各種可有效消除節(jié)肢動物的感染的殺蟲殺螨產(chǎn)品越來越多,由于具有低劑量和重復使用的特點,使得控制體外寄生蟲產(chǎn)品的使用呈指數(shù)增長。但由于過度重復的使用,使得一些藥物存在嚴重的耐藥性,其中大多數(shù)藥物具有不到四周的控制效力,從而使控制率方面受到損害,如螨蟲對擬除蟲菊酯以及有機磷酸酯產(chǎn)生的耐藥性[57]。氟雷拉納單獨使用時,可提供至少12周的抗蜱和抗蚤活性,國外做了一些試驗研究,當與其他藥物組合使用或單獨使用時,可以達到不同的效果,從而拓寬了該類藥物的活性范圍,為消費者提供一種易于使用的和廣譜的治療體外寄生蟲的選擇。

        表4中氟雷拉納聯(lián)合用藥和對比用藥試驗效果研究發(fā)現(xiàn):(1)在不同時使用其他藥物干預的情況下,患病犬、貓以及家禽在施用氟雷拉納治療后,相比于3次間隔服用的阿福拉納、吡蟲啉+氯菊酯、氯菊酯、辛硫磷、殘殺威以及多殺菌素,能夠更有效的控制跳蚤、血紅扇頭蜱、棘顎虱以及北方禽螨等寄生蟲,是治療體外寄生蟲的最佳選擇;(2)氟雷拉納在治療期間,可改善因體外寄生蟲感染所引起的瘙癢等皮膚癥狀;(3)氟雷拉納與莫昔克丁組合治療后,可以更有效的控制疥螨和貓櫛首蚤等體外寄生蟲。從而說明,氟雷拉納無論是單獨施用還是組合施用,對于控制節(jié)肢動物感染方面具有長效和良好的耐受性。

        表4 氟雷拉納聯(lián)合用藥和對比用藥試驗效果研究匯總

        3 氟雷拉納臨床應用的安全性研究

        由于現(xiàn)有的一些用于治療伴侶動物體外寄生蟲的殺蟲劑,易產(chǎn)生耐藥性且需要每月重復使用。因此,新的有效的治療對于被感染伴侶動物非常重要,異噁唑啉類是一類新型抗寄生蟲藥物,氟雷拉納作為異噁唑啉類的成員,成為了用于控制犬貓體外寄生蟲感染的安全有效的新型殺螨殺蟲產(chǎn)品。由于氟雷拉納在單次口服給藥后可提供長效殺蟲活性,在單劑量口服、最高推薦劑量口服以及重復多次過量口服方面的用藥安全性也備受關(guān)注。

        表5中氟雷拉納臨床安全性研究發(fā)現(xiàn):(1)對以上三類體外寄生蟲治療中,均沒有觀察到任何與氟雷拉納治療相關(guān)的嚴重不良事件;(2)氟雷拉納與其他驅(qū)蟲藥物聯(lián)用,或在間隔時間更短的情況下,以氟雷拉納的1倍、3倍和5倍的最高推薦治療劑量治療犬貓體外寄生蟲時,具有良好的耐受性和安全性;(3)氟雷拉納對美洲黑熊以及刺猬等哺乳動物,均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的任何不良事件。

        表5 氟雷拉納臨床研究不良反應匯總

        據(jù)報道,氟雷拉納對動物治療也存在潛在的風險,可能會導致犬類出現(xiàn)如類神經(jīng)失調(diào)等副作用[72]。表5以及圖1中的試驗研究中發(fā)現(xiàn):(1)嘔吐所占的比例明顯高于其他類不良反應;(2)腹瀉、嘔吐嗜睡以及食欲下降較為多發(fā)一些;(3)對于多飲、腸胃脹氣、脫發(fā)、瘙癢以及結(jié)痂等,只在個別試驗中有所表現(xiàn),如在試驗2和試驗3中,分別有4.1%和4.9%出現(xiàn)了脫發(fā)。此外,據(jù)調(diào)查,一些犬貓在服用氟雷拉納后,還會出現(xiàn)共濟失調(diào)、流口水以及癲癇等癥狀。

        圖1 常見不良反應

        4 結(jié) 語

        氟雷拉納是一種具有創(chuàng)新性、高效性以及長效等特點的新型異噁唑啉類藥物,因其對節(jié)肢動物獨特的作用方式以及對脊椎動物具有非常好的安全性,而引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。氟雷拉納目前在臨床上,廣泛應用于犬貓體外寄生蟲、蛋雞螨蟲以及農(nóng)業(yè)害蟲等方面的治療,為其他異噁唑啉類殺蟲劑,在獸藥和農(nóng)藥領(lǐng)域的研發(fā)及推廣提供了參考。據(jù)報道,病媒蜱對于非洲豬瘟的傳播仍起著重要的作用,因此,對于非洲豬瘟的防控,仍至關(guān)重要。鑒于氟雷拉納至少可以維持12周抗蜱活性,為非洲豬瘟病媒的控制提供借鑒價值并擴大了該藥的應用范圍。本文通過國內(nèi)外對氟雷拉納的試驗研究進行歸納和總結(jié),使讀者對氟雷拉納的作用機制、藥代動力學、臨床驅(qū)蟲現(xiàn)狀以及安全性等方面有著更為全面的了解。

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