劉碧星，楊清萍，郭桂林

（廣州市花都區(qū)婦幼保健院婦科，廣東廣州 510800）

近年來(lái)，子宮頸癌的發(fā)病趨于年輕化，發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第2位。研究顯示，宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關(guān)，一種或多種高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌變的高危因素[1]。HPV感染在性活躍的年輕女性中多見(jiàn)，但多數(shù)為一過(guò)性感染，可以自行清除，少數(shù)持續(xù)感染患者可發(fā)生宮頸癌前病變（即宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN），甚至宮頸癌[2]。目前通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)高級(jí)別病變并及時(shí)治療是阻斷宮頸病變向?qū)m頸癌發(fā)生的主要方法，而對(duì)低級(jí)別病變和單純的宮頸HPV感染多數(shù)采取期待療法。然而，若HPV持續(xù)感染，會(huì)增加宮頸高級(jí)別病變甚至宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。有研究顯示，陰道放置干擾素栓可以治療HPV感染，有效率達(dá)96.77%[4]。乳桿菌作為陰道的優(yōu)勢(shì)菌群，通過(guò)產(chǎn)生過(guò)氧化氫等抗微生物因子來(lái)抑制致病微生物的生長(zhǎng)，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性排斥致病微生物黏附于陰道上皮細(xì)胞，以維持陰道微生態(tài)的平衡。有研究認(rèn)為，通過(guò)乳桿菌改善患者陰道環(huán)境有助于進(jìn)一步抑制病原細(xì)菌增殖并提高陰道菌群防御機(jī)制[5-6]。而陰道用乳桿菌聯(lián)合干擾素栓對(duì)宮頸HPV感染療效評(píng)價(jià)的研究較少。本研究通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的方法，對(duì)陰道用乳桿菌聯(lián)合干擾素栓治療宮頸HPV感染進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月廣州市花都區(qū)婦幼保健院收治的298例宮頸HPV感染患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為乳桿菌聯(lián)合干擾素組（105例）、干擾素組（98例）和空白組（95例）。乳桿菌聯(lián)合干擾素組患者年齡21～48歲，平均年齡（36.10±6.42）歲。干擾素組患者年齡23～49歲，平均年齡（35.07±8.15）歲?？瞻捉M患者年齡20～50歲，平均年齡（37.46±4.52）歲。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)廣州市花都區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中宮頸HPV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在有性生活的女性宮頸分泌物中通過(guò)HPV27分型PCR檢測(cè)，可見(jiàn)特異性HPV-DNA擴(kuò)增區(qū)帶為宮頸HPV感染。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸HPV27分型檢測(cè)陽(yáng)性，有或無(wú)合并宮頸上皮內(nèi)瘤變，同意藥物治療者；②有性生活，現(xiàn)未妊娠者；③未經(jīng)過(guò)子宮全切者；④可配合進(jìn)行相關(guān)檢查及隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝、腎功能異常；②已確診宮頸癌，或子宮切除者；③生殖系統(tǒng)急性感染；④合并惡性腫瘤；⑤不同意藥物治療或?qū)λ幬镞^(guò)敏患者；⑥不能按期到診復(fù)查者。

1.2 治療方法 乳桿菌聯(lián)合干擾素組患者隔日交替陰道用乳酸桿菌膠囊（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030005，規(guī)格：0.25 g/粒）及干擾素栓[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020103，規(guī)格：10萬(wàn)IU/粒]，1粒/次，隔日交替放置于陰道后穹隆處，連續(xù)使用3個(gè)月；月經(jīng)期避免使用。干擾素組患者隔日陰道用干擾素栓，連續(xù)使用3個(gè)月；月經(jīng)期避免使用。空白組患者不給予任何治療，行期待療法；對(duì)于宮頸高級(jí)別病變患者給予相應(yīng)手術(shù)治療，沒(méi)有切除子宮者術(shù)后均納入本研究，術(shù)后1個(gè)月根據(jù)入選組別給予相應(yīng)治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較3組患者HPV轉(zhuǎn)陰情況及5年內(nèi)宮頸上皮內(nèi)瘤變3級(jí)陽(yáng)性（CIN3+）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。首先根據(jù)既往篩查和此次篩查結(jié)果判斷5年內(nèi)CIN3+的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值（%），治療后半年復(fù)查HPV及液基薄層細(xì)胞檢測(cè)（TCT），必要時(shí)再次陰道鏡下活檢，根據(jù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)HPV轉(zhuǎn)陰率及判斷5年內(nèi)CIN3+的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值（%），通過(guò)結(jié)合目前及既往患者HPV及TCT結(jié)果就能夠從2019ASCCP指南的表中得出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)值。將5年內(nèi)累計(jì)CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)值分為4個(gè)等級(jí)，低風(fēng)險(xiǎn)（＜4%），中風(fēng)險(xiǎn)（4%～25%，不包括25%），高風(fēng)險(xiǎn)（25%～60%，不包括60%），極高風(fēng)險(xiǎn)（≥60%）。5年累計(jì)CIN3+的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＜0.15%時(shí)，推薦篩查間隔時(shí)間為5年；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.15%～0.55%時(shí)，篩查間隔時(shí)間為3年；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.55%～4.0%時(shí)，篩查間隔時(shí)間為1年；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＞4.0%時(shí)，推薦立即行陰道鏡檢查；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為25%～60%時(shí)，立即陰道鏡檢查或治療均可接受；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＞60%時(shí)，推薦立即治療[8]。②比較陰道用乳桿菌聯(lián)合干擾素栓患者與單用干擾素栓患者治療前后陰道分泌物pH值、陰道微生態(tài)環(huán)境狀況。采用陰道微生態(tài)評(píng)分（Nugent評(píng)分）評(píng)估陰道微生態(tài)環(huán)境。Nugent評(píng)分法[9]：取患者的陰道分泌物進(jìn)行涂片，采用革蘭染色，于顯微鏡下觀察細(xì)菌形態(tài)，包括乳酸桿菌、彎曲桿菌、加德納菌和抑桿菌。得分越高表示陰道雜菌越多，陰道微生態(tài)環(huán)境越差：0～3分為正常，4～6為臨界范圍，≥7分即診斷為細(xì)菌性陰道?。˙V）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroniχ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療后HPV轉(zhuǎn)陰率比較 乳桿菌聯(lián)合干擾素組患者治療后HPV轉(zhuǎn)陰率高于干擾素組及空白組，干擾素組高于空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者治療后HPV轉(zhuǎn)陰率比較

2.2 3組患者治療前后5年內(nèi)累計(jì)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)比較 3組患者治療前5年內(nèi)累計(jì)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；乳桿菌聯(lián)合干擾素組及干擾素組患者治療后5年內(nèi)累計(jì)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），空白組患者治療前與治療后5年內(nèi)累計(jì)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；乳桿菌聯(lián)合干擾素組患者治療后所在風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別低于干擾素組及空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后5年內(nèi)累計(jì)CIN3+風(fēng)險(xiǎn)比較[例(%)]

2.3 乳桿菌聯(lián)合干擾素組與干擾素組患者治療前后陰道微環(huán)境的比較 兩組患者治療前陰道分泌物pH值及Nugent評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者陰道分泌物pH值及Nugent評(píng)分均低于治療前，且乳桿菌聯(lián)合干擾素組低于干擾素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 乳桿菌聯(lián)合干擾素組與干擾素組患者治療前后陰道微環(huán)境比較（x）

3 討論

HPV是一種雙鏈環(huán)狀DNA病毒。陰道宮頸持續(xù)性HPV感染會(huì)導(dǎo)致CIN及宮頸癌的發(fā)生。臨床上根據(jù)細(xì)胞的異質(zhì)性程度將宮頸上皮內(nèi)瘤變分為低級(jí)別病變及高級(jí)別病變，對(duì)于高級(jí)別病變建議及早手術(shù)干預(yù)以降低宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于目前尚無(wú)確切的特效藥治療HPV感染，所以對(duì)于低級(jí)別病變多采用期待療法。然而隨著年齡的增長(zhǎng)，尤其25歲以上的女性，HPV持續(xù)感染的隨之升高，臨床醫(yī)生和患者都希望通過(guò)藥物治療清除HPV，阻斷持續(xù)感染以及CIN3+的發(fā)生[10]。而對(duì)于宮頸高級(jí)別病變的患者，即使進(jìn)行手術(shù)清除了病變組織，若HPV不能轉(zhuǎn)陰，仍然存在復(fù)發(fā)及癌變的風(fēng)險(xiǎn)。因此尋找清除陰道宮頸HPV感染的藥物也是目前婦產(chǎn)科學(xué)的研究熱點(diǎn)。

在正常的陰道微生物群中，乳桿菌作為優(yōu)勢(shì)菌群，能產(chǎn)生H2O2以維持陰道的酸性環(huán)境，同時(shí)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性排斥機(jī)制阻止病原微生物在陰道內(nèi)繁殖，從而維持陰道微生態(tài)環(huán)境的平衡。乳桿菌改善患者陰道環(huán)境對(duì)進(jìn)一步抑制病原細(xì)菌增殖并提高陰道菌群防御能力有幫助。理論上，當(dāng)陰道內(nèi)乳桿菌足夠充足時(shí)，能夠占據(jù)陰道內(nèi)菌群的優(yōu)勢(shì)地位，排斥致病微生物，包括宮頸HPV病毒。有研究表明，重組人干擾素α2b聯(lián)合乳桿菌藥物能HPV感染改善患者的陰道微生態(tài)環(huán)境，療效更高，能夠有效抑制HPV數(shù)量、提高HPV轉(zhuǎn)陰率[11]，與本研究結(jié)果一致。重組人干擾素栓是一種廣譜的抗病毒藥，通過(guò)抑制病毒蛋白合成和分泌來(lái)達(dá)到清除病毒、治療疾病的效果。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸電環(huán)切術(shù)（LEEP）、錐切術(shù)后給予重組人干擾素栓陰道上藥治療，可以提高陰道宮頸HPV清除率，提高CIN的治愈率，降低復(fù)發(fā)率[12]。兩種或者多種方法聯(lián)合治療CIN，不僅可以彌補(bǔ)單一療法的不足，還可大大提高CIN的治愈率，如LEEP聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法、LEEP聯(lián)合重組干擾素α2b栓治療等，可明顯改善治療效果和提高患者生活質(zhì)量，而術(shù)前術(shù)后均應(yīng)用重組干擾素栓可明顯降低復(fù)發(fā)率。

本研究結(jié)果顯示，乳桿菌聯(lián)合干擾素組患者治療后HPV轉(zhuǎn)陰率高于干擾素組及空白組，干擾素組高于空白組。研究中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于極高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的案例，用藥效果不佳，HPV未能轉(zhuǎn)陰，這也說(shuō)明宮頸病變級(jí)別越高，HPV載量越高，病變程度越深，清除病毒也越困難。本研究結(jié)果顯示，治療后乳桿菌聯(lián)合干擾素組pH值及Nugent評(píng)分均低于單用干擾素組。陰道用乳桿菌競(jìng)爭(zhēng)性排斥病原微生物（包括HPV病毒），干擾素栓抑制病毒合成，兩藥合用，提高了HPV的轉(zhuǎn)陰率，降低了患者5年內(nèi)CIN3+的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床中應(yīng)用。