龔小倩，陳亞軍，喬伶俐，李麗琴，邱芳華

（1.韶關(guān)市婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東韶關(guān) 512026；2.韶關(guān)市婦幼保健院遺傳中心，廣東韶關(guān) 512026；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院醫(yī)院辦公室，廣東廣州 510000）

宮頸癌早期缺乏特異性癥狀[1]，部分患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，這增加了中后期的治療難度。近年來，為提升臨床療效，國(guó)內(nèi)外選擇采用紫杉醇聯(lián)合順鉑（DDP）治療中晚期宮頸癌[2]，臨床有效率高。DDP為第1代鉑類藥物，應(yīng)用范圍廣、療效穩(wěn)定且價(jià)格低廉，是當(dāng)前臨床中使用頻率最高的抗癌藥物。但DDP腎毒性較強(qiáng)，腎臟不良反應(yīng)較多[3]。洛鉑（LBP）為第3代鉑類藥物，從抗腫瘤活性上來講，與DDP并無差別，優(yōu)點(diǎn)是與DDP無交叉耐藥性，對(duì)患者腎臟毒性較小[4]。因此，本研究探討紫杉醇聯(lián)合LBP用于中晚期宮頸癌的療效及對(duì)癌組織人源性多肽（DCD）的影響，以期明確這一治療手段的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2021年8月韶關(guān)市婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院收治的60例中晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組患者年齡41～63歲，平均年齡（49.75±7.11）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～23 kg/m2，平均BMI（20.38± 2.21）kg/m2；腫瘤最大直徑3.7～5.9 cm，平均腫瘤直徑（4.93±0.72）cm；病例類型：角化型23例，非角化型4例，腺癌3例；病理分期：ⅡA期5例，ⅡB期16例，ⅢA期8例，Ⅲ B期1例。對(duì)照組患者年齡41～64歲，平均年齡（49.67±7.23）歲；BMI 17～23 kg/m2，平均BMI（20.15±2.18）kg/m2；腫瘤最大直徑3.8～6.0 cm，平均腫瘤直徑（5.04±0.71）cm；病例類型：角化型25例，非角化型4例，腺癌1例；病理分期：ⅡA期5例，ⅡB期11例，Ⅲ A期9例，Ⅲ B期5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)韶關(guān)市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床分期為ⅠB期～Ⅲ B期；③經(jīng)婦科檢查或CT測(cè)量可測(cè)量出腫瘤病灶；④無既往放化療史；⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑥卡氏（Karnofsky）評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他惡性腫瘤；②試驗(yàn)開始前1個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行過其他藥物研究；③妊娠或哺乳期的婦女；④試驗(yàn)期內(nèi)拒絕避孕的育齡婦女；⑤嚴(yán)重過敏史或?qū)︺K類藥物過敏；⑥心功能不全、腦血管疾病或者肝、腎臟器功能不全患者。

1.2 治療方法 兩組患者在入院后進(jìn)行血、尿常規(guī)以及生化等相關(guān)檢查排除患者的化療禁忌，均選用調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）放療方案?；颊呔诘?天給予同步化放療，1次/周，共放化療4～5次。觀察組：紫杉醇聯(lián)合LBP進(jìn)行化療。分別在紫杉醇給藥前12 h、6 h肌內(nèi)注射地塞米松（成都天臺(tái)山藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020723，規(guī)格：1 mL∶5 mg/支）20 mg，在紫杉醇給藥前30 min口服西咪替?。ㄋ拇ㄌ窖笏帢I(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021483，規(guī)格：200 mg/片）200 mg與苯海拉明（山西太原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022436，規(guī)格：25 mg/片）50 mg，避免患者出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，并使用常規(guī)止吐藥物昂丹司瓊（石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980185，規(guī)格：8 mg/粒）放化療前1～2 h靜脈注射8 mg預(yù)防患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)。第1天紫杉醇（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980069，規(guī)格：5 mL∶30 mg/支）按照患者體表面積130 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注，滴入時(shí)密切觀測(cè)患者血氧飽和度與血壓情況；于紫杉醇滴注3 h后給予患者LBP（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg/支）治療，按照患者體表面積30 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。對(duì)照組：紫杉醇聯(lián)合DDP治療。對(duì)照組患者在紫杉醇給藥前、紫杉醇給藥方面與觀察組治療方法相同，同時(shí)也予以止吐、水化的對(duì)癥處理。于紫杉醇滴注3 h后給予患者DDP（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375，規(guī)格：10 mg/支）治療，按照患者體表面積50 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期，兩組患者均治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：在2個(gè)治療周期后，參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，將近期療效分為完全緩解（CR）：病灶完全消除且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：病灶體積縮小50%及以上并持續(xù)時(shí)長(zhǎng)超過1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶體積縮小50%以下，或病灶增大在25%以下；疾病進(jìn)展（PD）：病灶無消失、病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)記物：于治療前和1個(gè)治療周期結(jié)束之后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 300 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，采用酶聯(lián)免疫測(cè)定（ELISA）試劑盒（上海越研生物）進(jìn)行癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、糖類抗原72-4（CA72-4）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CRFRA211）、糖類抗原125（CA125）的檢測(cè)。③比較兩組患者治療前后DCD陽性率。于治療前和2個(gè)治療周期結(jié)束之后測(cè)定DCD水平，參考免疫組織化學(xué)評(píng)分（HSCORE），利用免疫組織化學(xué)（IHC）染色法，收集患者癌組織，對(duì)病理切片進(jìn)行分析與評(píng)定，將其分為陽性和陰性（陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為在顯微鏡照片下表現(xiàn)為棕褐色、棕黃色以及淡黃色）。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。按照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7]（Ⅰ～Ⅳ）判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，其中等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療后，兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（x）

2.3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較 兩組患者治療前及治療后DCD陽性、陰性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較[例(%)]

2.4 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較 化療后觀察組患者的肝腎功能損傷、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者化療后呼吸困難、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、血紅蛋白降低、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較[例(%)]

續(xù)表

3 討論

宮頸癌作為婦科常見惡性腫瘤，不僅有著高發(fā)病率、高死亡率的特征，近年來還表現(xiàn)出發(fā)病率日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)[8]，宮頸癌發(fā)病群體逐漸年輕化，中晚期宮頸癌更是有著易復(fù)發(fā)、易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移、手術(shù)難度大的特征。手術(shù)與化放療作為常用宮頸癌治療方法，近年來，在藥物治療上多是采用紫杉醇結(jié)合DDP來進(jìn)行中晚期宮頸癌的治療，既發(fā)揮出紫杉醇作為抗微管藥物所具有的阻止腫瘤細(xì)胞分裂的作用，還發(fā)揮出鉑類藥物抗癌譜廣、療效確切、能與多種抗腫瘤藥物協(xié)同應(yīng)用的特點(diǎn)。但DDP不良反應(yīng)極為常見，患者肌肉關(guān)節(jié)疼痛反應(yīng)極為明顯。而LBP作為新研發(fā)的第3代鉑類藥物，目前在臨床應(yīng)用中療效較好，且研究顯示不良反應(yīng)少，尤其是腎毒性相比其他鉑類藥物更低[9]。

本研究顯示，兩組患者總有效率、血清腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LBP、DDP用于中晚期宮頸癌均有一定效果，且基本相當(dāng)；另本研究觀察患者組織內(nèi)DCD水平，經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)治療后陽性率基本相當(dāng)，DCD作為與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)的新蛋白，與癌細(xì)胞增殖、分化存在關(guān)系，提示從分子蛋白學(xué)角度看LBP與DDP在抗腫瘤效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這主要是由于LBP抗癌指數(shù)大于或等于DDP，并無交叉耐藥性，更具有著鉑類抗腫瘤藥物較少的腎毒性、神經(jīng)毒性，多表現(xiàn)為骨髓抑制，但本研究?jī)山M患者骨髓移植發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量較小有關(guān)。另外，LBP在化療前無需進(jìn)行順鉑所必需的水化利尿環(huán)節(jié)，且對(duì)腎臟毒性較為輕微[10-11]，也意味著LBP用藥后對(duì)電解質(zhì)的補(bǔ)充需求較少。本研究顯示，觀察組患者肝腎功能損傷、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率低于對(duì)照組，提示洛鉑有更高的安全性。本研究仍存在一定局限性，受限于樣本量和時(shí)間限制，尚未開展大樣本的長(zhǎng)期隨訪，暫缺少兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較，還需后續(xù)深入完善研究。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合LBP或DDP用于中晚期宮頸癌臨床療效基本相當(dāng)，但LBP不良反應(yīng)較小，值得在臨床上應(yīng)用。