龔小倩,陳亞軍,喬伶俐,李麗琴,邱芳華
(1.韶關(guān)市婦幼保健院婦產(chǎn)科,廣東韶關(guān) 512026;2.韶關(guān)市婦幼保健院遺傳中心,廣東韶關(guān) 512026;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院醫(yī)院辦公室,廣東廣州 510000)
宮頸癌早期缺乏特異性癥狀[1],部分患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期,這增加了中后期的治療難度。近年來,為提升臨床療效,國(guó)內(nèi)外選擇采用紫杉醇聯(lián)合順鉑(DDP)治療中晚期宮頸癌[2],臨床有效率高。DDP為第1代鉑類藥物,應(yīng)用范圍廣、療效穩(wěn)定且價(jià)格低廉,是當(dāng)前臨床中使用頻率最高的抗癌藥物。但DDP腎毒性較強(qiáng),腎臟不良反應(yīng)較多[3]。洛鉑(LBP)為第3代鉑類藥物,從抗腫瘤活性上來講,與DDP并無差別,優(yōu)點(diǎn)是與DDP無交叉耐藥性,對(duì)患者腎臟毒性較小[4]。因此,本研究探討紫杉醇聯(lián)合LBP用于中晚期宮頸癌的療效及對(duì)癌組織人源性多肽(DCD)的影響,以期明確這一治療手段的臨床應(yīng)用價(jià)值。
1.1 一般資料 選取2018年3月至2021年8月韶關(guān)市婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院收治的60例中晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各30例。觀察組患者年齡41~63歲,平均年齡(49.75±7.11)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17~23 kg/m2,平均BMI(20.38± 2.21)kg/m2;腫瘤最大直徑3.7~5.9 cm,平均腫瘤直徑(4.93±0.72)cm;病例類型:角化型23例,非角化型4例,腺癌3例;病理分期:ⅡA期5例,ⅡB期16例,ⅢA期8例,Ⅲ B期1例。對(duì)照組患者年齡41~64歲,平均年齡(49.67±7.23)歲;BMI 17~23 kg/m2,平均BMI(20.15±2.18)kg/m2;腫瘤最大直徑3.8~6.0 cm,平均腫瘤直徑(5.04±0.71)cm;病例類型:角化型25例,非角化型4例,腺癌1例;病理分期:ⅡA期5例,ⅡB期11例,Ⅲ A期9例,Ⅲ B期5例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)韶關(guān)市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);②臨床分期為ⅠB期~Ⅲ B期;③經(jīng)婦科檢查或CT測(cè)量可測(cè)量出腫瘤病灶;④無既往放化療史;⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;⑥卡氏(Karnofsky)評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他惡性腫瘤;②試驗(yàn)開始前1個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行過其他藥物研究;③妊娠或哺乳期的婦女;④試驗(yàn)期內(nèi)拒絕避孕的育齡婦女;⑤嚴(yán)重過敏史或?qū)︺K類藥物過敏;⑥心功能不全、腦血管疾病或者肝、腎臟器功能不全患者。
1.2 治療方法 兩組患者在入院后進(jìn)行血、尿常規(guī)以及生化等相關(guān)檢查排除患者的化療禁忌,均選用調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)放療方案?;颊呔诘?天給予同步化放療,1次/周,共放化療4~5次。觀察組:紫杉醇聯(lián)合LBP進(jìn)行化療。分別在紫杉醇給藥前12 h、6 h肌內(nèi)注射地塞米松(成都天臺(tái)山藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H51020723,規(guī)格:1 mL∶5 mg/支)20 mg,在紫杉醇給藥前30 min口服西咪替?。ㄋ拇ㄌ窖笏帢I(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H51021483,規(guī)格:200 mg/片)200 mg與苯海拉明(山西太原藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H14022436,規(guī)格:25 mg/片)50 mg,避免患者出現(xiàn)過敏現(xiàn)象,并使用常規(guī)止吐藥物昂丹司瓊(石家莊四藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10980185,規(guī)格:8 mg/粒)放化療前1~2 h靜脈注射8 mg預(yù)防患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)。第1天紫杉醇(北京協(xié)和藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H10980069,規(guī)格:5 mL∶30 mg/支)按照患者體表面積130 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注,滴入時(shí)密切觀測(cè)患者血氧飽和度與血壓情況;于紫杉醇滴注3 h后給予患者LBP(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308,規(guī)格:50 mg/支)治療,按照患者體表面積30 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。對(duì)照組:紫杉醇聯(lián)合DDP治療。對(duì)照組患者在紫杉醇給藥前、紫杉醇給藥方面與觀察組治療方法相同,同時(shí)也予以止吐、水化的對(duì)癥處理。于紫杉醇滴注3 h后給予患者DDP(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375,規(guī)格:10 mg/支)治療,按照患者體表面積50 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期,兩組患者均治療2個(gè)周期。
1.3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):在2個(gè)治療周期后,參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6],將近期療效分為完全緩解(CR):病灶完全消除且未出現(xiàn)新病灶;部分緩解(PR):病灶體積縮小50%及以上并持續(xù)時(shí)長(zhǎng)超過1個(gè)月;疾病穩(wěn)定(SD):病灶體積縮小50%以下,或病灶增大在25%以下;疾病進(jìn)展(PD):病灶無消失、病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶;總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)記物:于治療前和1個(gè)治療周期結(jié)束之后,抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,以3 300 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min,采用酶聯(lián)免疫測(cè)定(ELISA)試劑盒(上海越研生物)進(jìn)行癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、糖類抗原72-4(CA72-4)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CRFRA211)、糖類抗原125(CA125)的檢測(cè)。③比較兩組患者治療前后DCD陽性率。于治療前和2個(gè)治療周期結(jié)束之后測(cè)定DCD水平,參考免疫組織化學(xué)評(píng)分(HSCORE),利用免疫組織化學(xué)(IHC)染色法,收集患者癌組織,對(duì)病理切片進(jìn)行分析與評(píng)定,將其分為陽性和陰性(陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為在顯微鏡照片下表現(xiàn)為棕褐色、棕黃色以及淡黃色)。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。按照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7](Ⅰ~Ⅳ)判定。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(x)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),其中等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者療效比較 治療后,兩組患者總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組患者療效比較[例(%)]
2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前,兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療后CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平均顯著低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。
表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較(x)
2.3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較 兩組患者治療前及治療后DCD陽性、陰性率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。
表3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較[例(%)]
2.4 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較 化療后觀察組患者的肝腎功能損傷、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者化療后呼吸困難、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、血紅蛋白降低、骨髓抑制發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。
表4 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較[例(%)]
續(xù)表
宮頸癌作為婦科常見惡性腫瘤,不僅有著高發(fā)病率、高死亡率的特征,近年來還表現(xiàn)出發(fā)病率日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)[8],宮頸癌發(fā)病群體逐漸年輕化,中晚期宮頸癌更是有著易復(fù)發(fā)、易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移、手術(shù)難度大的特征。手術(shù)與化放療作為常用宮頸癌治療方法,近年來,在藥物治療上多是采用紫杉醇結(jié)合DDP來進(jìn)行中晚期宮頸癌的治療,既發(fā)揮出紫杉醇作為抗微管藥物所具有的阻止腫瘤細(xì)胞分裂的作用,還發(fā)揮出鉑類藥物抗癌譜廣、療效確切、能與多種抗腫瘤藥物協(xié)同應(yīng)用的特點(diǎn)。但DDP不良反應(yīng)極為常見,患者肌肉關(guān)節(jié)疼痛反應(yīng)極為明顯。而LBP作為新研發(fā)的第3代鉑類藥物,目前在臨床應(yīng)用中療效較好,且研究顯示不良反應(yīng)少,尤其是腎毒性相比其他鉑類藥物更低[9]。
本研究顯示,兩組患者總有效率、血清腫瘤標(biāo)記物水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示LBP、DDP用于中晚期宮頸癌均有一定效果,且基本相當(dāng);另本研究觀察患者組織內(nèi)DCD水平,經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)治療后陽性率基本相當(dāng),DCD作為與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)的新蛋白,與癌細(xì)胞增殖、分化存在關(guān)系,提示從分子蛋白學(xué)角度看LBP與DDP在抗腫瘤效果比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這主要是由于LBP抗癌指數(shù)大于或等于DDP,并無交叉耐藥性,更具有著鉑類抗腫瘤藥物較少的腎毒性、神經(jīng)毒性,多表現(xiàn)為骨髓抑制,但本研究?jī)山M患者骨髓移植發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與樣本量較小有關(guān)。另外,LBP在化療前無需進(jìn)行順鉑所必需的水化利尿環(huán)節(jié),且對(duì)腎臟毒性較為輕微[10-11],也意味著LBP用藥后對(duì)電解質(zhì)的補(bǔ)充需求較少。本研究顯示,觀察組患者肝腎功能損傷、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率低于對(duì)照組,提示洛鉑有更高的安全性。本研究仍存在一定局限性,受限于樣本量和時(shí)間限制,尚未開展大樣本的長(zhǎng)期隨訪,暫缺少兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較,還需后續(xù)深入完善研究。
綜上所述,紫杉醇聯(lián)合LBP或DDP用于中晚期宮頸癌臨床療效基本相當(dāng),但LBP不良反應(yīng)較小,值得在臨床上應(yīng)用。