陳民彪，黎 亮，廖緒強(qiáng)，黃修明

（海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院胸外科，海南?？?570311）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是國內(nèi)最常見肺癌類型，因NSCLC早期缺乏特異性，多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，這使部分患者錯過根治的最佳時機(jī)[1]。而以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是目前臨床晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，近年調(diào)查顯示，該方案效果存在差異性，尤其是對于老年NSCLC患者，機(jī)體免疫功能降低，療效欠佳[2]。另有研究顯示，對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者認(rèn)知障礙風(fēng)險顯著增加[3]。因此，NSCLC患者免疫和認(rèn)知功能備受臨床關(guān)注。貝伐珠單抗屬抗血管生成抑制劑，可通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子和受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤血管生長，發(fā)揮治療作用。報道證實，貝伐珠單抗可使中晚期NSCLC患者獲得良好的生存效益[4]。既往也已有報道，將貝伐珠單抗與培美曲塞加卡鉑聯(lián)合用于NSCLC患者手術(shù)安全性更高[5]，但臨床有關(guān)該治療方案對患者免疫和認(rèn)知功能影響的相關(guān)報道較為少見。本研究分析貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療治療老年NSCIC包括免疫和認(rèn)知功能在內(nèi)的臨床價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2021年10月海南省人民醫(yī)院收治的100例老年NSCLC患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患者中男性32例，女性18例；年齡64～82歲，平均年齡（72.46±7.52）歲；體力狀況（ECOG）評分：0～1分42例，2分8例；腫瘤分化程度：中低分化29例，高分化21例；臨床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期17例；腦轉(zhuǎn)移13例。對照組患者中男性34例，女性16例；年齡63～81歲，平均年齡（71.51±7.68）歲；ECOG評分：0～1分40例，2分10例；腫瘤分化程度：中低分化27例，高分化23例；臨床分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例；腦轉(zhuǎn)移15例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[6]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理活檢確診；②患者年齡60～85歲；③預(yù)計生存期≥3個月；④肝腎功能正常，無嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神意識障礙者；②妊娠或哺乳期患者；③凝血功能障礙者；④既往已接受抗腫瘤治療者；⑤合并有自身免疫性疾病者。

1.2 治療方法 觀察組：第1天，給予患者培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080249，規(guī) 格：0.5 g/支）靜 脈 滴 注，500 mg/m2，30 min內(nèi)滴完；卡鉑（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950274，規(guī)格：100 mg/瓶）靜脈滴注，劑量按藥時曲線下面積（AUC）=5計算；貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL/支）靜脈滴注，7.5 mg/kg，第1次滴注時間90 min，以后30～60 min滴完。隔21 d用藥1次，共治療2次。對照組僅給予患者培美曲塞與卡鉑治療，方法同觀察組。兩組患者在第1個療程采用維生素B1（上海錦帝九州藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41023484，規(guī)格：2 mL∶0.1 g/支）肌內(nèi)注射，50 mg/次，1次/d。在化療間隔期口服多元維生素片（杭州民生健康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003795，規(guī)格：60片/盒），1片/次，2次/d，餐后服用。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。在完成2個療程治療后4周按實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估療效[7]。完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶直徑較治療前縮小≥30%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶直徑較治療前增加＜20%或縮?。?0%。病情進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶直徑較治療前增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^控制（緩解）率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。參照國立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版[8]進(jìn)行分級和評估，包括消化道反應(yīng)、血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、高血壓、鼻出血。③比較兩組患者免疫和認(rèn)知功能指標(biāo)。分別在治療前后采集患者肘靜脈血3 mL。采用流式細(xì)胞儀（上海沫錦醫(yī)療器械有限公司，國械注進(jìn)20172402482，型號：FACSVia）檢測兩組患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，計算CD4+/CD8+比值。分別在治療前后記錄兩組患者認(rèn)知障礙發(fā)生率。采用POCD國際研究小組推薦的Z值法評估患者認(rèn)知功能，內(nèi)容包括簡易認(rèn)知狀態(tài)評價量表（MMSE）、順向和逆向數(shù)字廣度測試、數(shù)字符號測試、循跡連線試驗、詞匯流暢性測試及單次辨認(rèn)任務(wù)。以同期30例老年體檢健康者為正常對照。Z值=[患者治療后評估值-患者治療前評估值-（正常對照者治療后評估值-正常對照者治療前評估值）]/正常對照者治療前同期分值的標(biāo)準(zhǔn)差。以Z值≥1.96為存在認(rèn)知障礙[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者客觀控制率、整體療效均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間消化道反應(yīng)、血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、高血壓及鼻出血情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.3 兩組患者免疫和認(rèn)知功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值顯著高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。治療后觀察組認(rèn)知障礙4例，發(fā)生率8.00%，對照組12例，發(fā)生率24.00%，觀察組患者認(rèn)知障礙發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.762，P=0.029）。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（x）

3 討論

以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療是目前臨床治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，卡鉑為第2代鉑類抗癌藥，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，阻斷DNA復(fù)制過程，發(fā)揮抗腫瘤生長作用。培美曲塞是近年用于臨床的新型多靶點(diǎn)抗代謝類抗腫瘤藥物，通過葉酸依賴性代謝途徑抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶激活，減少胸腺嘧啶核苷的合成，使腫瘤細(xì)胞停滯于S期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。既往已有多項報道證實卡鉑聯(lián)合培美曲塞不僅能使NSCLC患者獲得生存效益，且患者耐受性好，毒性反應(yīng)少[10]。因而將卡鉑作為本研究基礎(chǔ)治療方案。

腫瘤血管生長在腫瘤病理進(jìn)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。貝伐珠單抗則是血管內(nèi)皮生長因子的靶向單克隆抗體，可抑制腫瘤細(xì)胞生物活性、切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，這對于抑制腫瘤生長具有重要意義。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療雖有一定療效，但已進(jìn)入平臺期。貝伐珠單抗與鉑類、培美曲塞的抗腫瘤機(jī)制不同，因而與其聯(lián)合可能發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步提升治療效果。本研究結(jié)果也顯示，治療后觀察組患者整體療效和腫瘤客觀控制率均優(yōu)于對照組，提示貝伐珠單抗與鉑類雙藥聯(lián)合效果肯定。另外，本研究顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示貝伐珠單抗具有較高的安全性。

T淋巴細(xì)胞起源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，CD4+T淋巴細(xì)胞為輔助免疫性T細(xì)胞亞群，可通過激活抗原呈遞細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2和干擾素，破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核。CD8+T淋巴細(xì)胞則為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)水平升高可抑制CD4+T細(xì)胞。CD4+/CD8+的動態(tài)平衡維持機(jī)體正常免疫功能。本研究顯示，治療后兩組患者CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均低于治療前，但觀察組高于對照組，提示貝伐珠單抗可能有助于保護(hù)和改善患者免疫功能。這可能是因貝伐珠單抗可提高腫瘤靶區(qū)的有效藥物濃度、減少對正常組織的損傷有關(guān)，但對其具體機(jī)制尚不清楚，有待今后進(jìn)一步研究。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者認(rèn)知障礙發(fā)生率顯著低于對照組，提示貝伐珠單抗有助于保護(hù)神經(jīng)功能。

綜上，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療治療老年NSCLC效果顯著，具有較高安全性，且有助于保護(hù)免疫和認(rèn)知功能。