蒙緒標(biāo)，羅德欽，林 珠，楊 暖，符先先

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院內(nèi)分泌科；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科；3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院檢驗科，海南?？?570208）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見并發(fā)癥，隨著病情進(jìn)展，可累及心血管，引起微血管病變，增加心血管事件風(fēng)險。胰島素治療是目前DN的常規(guī)治療方法，已獲得一定療效，但如何進(jìn)一步提高療效成為臨床研究熱點和難點[1]。利拉魯肽為人工合成降糖藥，具有促進(jìn)胰島素合成分泌、調(diào)節(jié)血脂和保護(hù)腎功能的作用[2]。達(dá)格列凈屬鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2（SGLT-2）抑制劑，既往報道顯示，與常規(guī)降糖藥相比，SGLT-2具有腎臟和心血管保護(hù)功能，因而近年來備受臨床關(guān)注[3]。血清促代謝因子（Betatrophin）是新發(fā)現(xiàn)的糖脂代謝調(diào)控因子，與胰島素抵抗和病情嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性，可能成為評估療效和預(yù)后的標(biāo)記物[4]。本研究通過對比分析，探討利拉魯肽與達(dá)格列凈聯(lián)合治療的效果，并觀察其對患者血清Betatrophin和心功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2021年11月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院收治的160例DN患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組和D組，各40例。A組患者中男性23例，女性17例；年齡43～71歲，平均年齡（57.53±12.69）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.00～25.50 kg/m2，平均BMI（22.75±1.64）kg/m2；病 程2～9年，平均病程（5.87±2.63）年。B組患者中男性26例，女性14例；年齡45～72歲，平均年齡（58.03±13.25）歲；BMI 18.20～26.30 kg/m2，平 均BMI（22.34±1.75）kg/m2；病 程3～9年，平 均 病程（6.11±2.52）年。C組 患 者 中 男 性25例，女性15例；年齡43～70歲，平均年齡（57.21±11.88）歲；BMI 18.30～25.40 kg/m2，平 均BMI（22.62±1.92）kg/m2；病 程2～9年，平 均 病 程（5.79±2.45）年。D組患者中男性24例，女性16例；年齡42～69歲，平均年齡（56.80±12.22）歲；BMI 18.40～25.80 kg/m2，平均BMI（22.32±1.59）kg/m2；病程2～8年，平均病程（5.67±2.43）年。4組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎小球濾過率＜60 mL/（min.1.73 m2），尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）＞3 mg/g；②患者年齡＞18歲；③無精神性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②妊娠或哺乳期患者；③合并有自身免疫性疾病；④已接受腹腔透析或血液透析者；⑤既往有手術(shù)病史者；⑥凝血功能障礙或合并有嚴(yán)重心律失常者。

1.2 治療方法 4組患者均接受胰島素治療，具體方法：胰島素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H10890001，規(guī)格：10 mL∶400單位/支）皮下注射治療（劑量：4～6 U/次，3～4次/d，劑量根據(jù)血糖控制效果調(diào)整）或胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素治療[劑量：0.5 U/（kg.d）]。B組患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，注冊證號J20170040，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d。C組患者聯(lián)合利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，注冊證號J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg/支），0.6 mg/次，1次/d，可根據(jù)治療效果加量至1.2 mg/次，1次/d。D組患者聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽和達(dá)格列凈，方法同B、C組。4組患者治療8周后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較4組患者臨床效果。顯效：患者臨床癥狀和體征消失或顯著減輕，尿蛋白正常，UACR好轉(zhuǎn)≥50%；有效：臨床癥狀和體征改善，尿蛋白減少，20%≤UACR＜50%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較4組患者血糖控制效果。記錄兩組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。分別在治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（GENIUS，型號：6K-D）以3 000 r/min離心10 min，取血清液送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Betatrophin；采用超聲心動儀（美國GE公司，型號：Vivid）測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），探頭頻率2.5 MHz。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（x）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，其中等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療效果比較 4組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。D組患者整體治療效果顯著優(yōu)于其他3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 4組患者血糖控制效果比較 治療后4組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后D組患者FPG和HbA1c水平顯著低于其他3組，2 hPG顯著低于A、B兩組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 4組患者血糖控制效果比較（x）

2.3 4組患者血清Betatrophin水平和LVEF比較 治療后4組患者血清Betatrophin水平低于治療前，LVEF水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后D組患者血清Betatrophin顯著低于其他3組，LVEF顯著高于其他3組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 4組患者血清Betatrophin和LVEF比較（x）

3 討論

DN發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及飲食習(xí)慣、遺傳等多種因素。隨著病情進(jìn)展，DN可進(jìn)展至終末階段，并可引起微血管病變，增加心血管事件風(fēng)險[7]。胰島素治療是DN的基礎(chǔ)治療方法，但受患者腎功能和全身狀況影響，胰島素干預(yù)應(yīng)堅持個體化原則。皮下多次注射胰島素或持續(xù)胰島素泵入控制血糖效果顯著，有助于保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗。既往還有報道顯示，持續(xù)胰島素皮下泵入干預(yù)治療可增強(qiáng)胰島素敏感性，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運因子活性，提高糖原合成酶活性[8]。這對于控制疾病進(jìn)展具有重要價值。因而，本研究對4組患者均給予睡前經(jīng)胰島素泵持續(xù)皮下注射干預(yù)。

利拉魯肽降壓降糖作用顯著，這有助于保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕血管炎性反應(yīng)，從而延緩或阻斷病情進(jìn)展。馬麗敏[9]的報道也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過抑制TGF-β1和UACR水平，提高腎功能，改善病情。達(dá)格列凈為高選擇性SGLT2抑制劑，可通過增加尿糖排泄發(fā)揮降糖作用。此外，達(dá)格列凈還具有滲透性利尿作用，控制血壓，這對于保護(hù)心血管也具有積極作用。另外，研究還證實達(dá)格列凈可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制腎小管增生肥大和腎間質(zhì)纖維化，達(dá)到改善腎小球濾過率和保護(hù)腎功能的目的[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療作用顯著，提示二者具有相互協(xié)同作用。另外，本研究還顯示，治療后D組患者LVEF水平最高，提示利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈可有助于保護(hù)和改善心功能，這與二者聯(lián)合治療、發(fā)揮保護(hù)心血管作用有關(guān)。

Betatrophin由肝組織細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用，且可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、改善血糖代謝。司凡等[11]研究還顯示，血清Betatrophin與胰島素抵抗具有顯著相關(guān)性，提示血清Betatrophin可能參與DN病理進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后4組患者血清Betatrophin水平差異較大，提示血清Betatrophin能有助于判斷療效。近年還有研究顯示，Betatrophin與頸動脈內(nèi)膜-中層厚度呈顯著相關(guān)性，并認(rèn)為Betatrophin可能通過胰島素抵抗參與動脈硬化進(jìn)程[12]，這提示Betatrophin可反映DN患者心功能水平，對于評估治療效果和預(yù)后具有重要意義。

綜上，利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療DN效果顯著，有助于改善血清Betatrophin水平，保護(hù)心功能。