魯遠(yuǎn)君 付照平 欒梅 賀傳沙 宋金玲 曾建濤

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，已成為全球第二大死亡原因，也是第三大致殘?jiān)?。其中急性缺血性腦卒中(AIS)的全球患病率高達(dá)299.1/100 000，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)在AIS[3]和其他危重疾病[4]中血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)濃度下降，且顯示出與疾病預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)。研究表明，入院時(shí)較低的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平可能預(yù)測(cè)AIS患者預(yù)后不良[5]。既往臨床和基礎(chǔ)研究將重點(diǎn)放在甲狀腺激素和AIS的關(guān)系上，但其結(jié)論似乎并不一致[6]。目前對(duì)甲狀腺激素在AIS病程中的變化及與AIS死亡的相關(guān)性研究方面尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討甲狀腺激素在AIS的發(fā)生及其在病程中的變化、對(duì)甲狀腺激素與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度及死亡的相關(guān)性進(jìn)行研究。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2015年1月～2016年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者208例(AIS組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>40歲；(2)發(fā)病48 h內(nèi)入院，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)病灶位于大腦半球、腦干及小腦，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[8]對(duì)AIS患者入院時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)定，并根據(jù)評(píng)分將其分為輕度組(≤5分，67例)、中度組(6～15分，77例)及重度組(≥16分，64例)；再根據(jù)存活情況將中度組和重度組AIS患者(120例，失訪(fǎng)21例)分為存活組(90例)和死亡組(30例)。選擇于我院體檢的健康者168例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>40歲；(2)無(wú)腦卒中病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減低癥、橋本甲狀腺炎、甲狀腺瘤等甲狀腺疾病，且近期(2～4周)服用影響甲狀腺功能的藥物；(2)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；(3)合并嚴(yán)重感染；(4)長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或胺碘酮等藥物。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[2015年科研第(001)號(hào)]，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集所有受試者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、卒中家族史。

(2)甲狀腺激素檢查：AIS組患者于入院第2、10天、對(duì)照組受試者在體檢時(shí)于清晨安靜狀態(tài)下采集空腹靜脈血3 ml，室溫下靜止30 min后，以35 000 r/min(離心半徑為9 cm)離心15 min分離血清，在-20 ℃冰箱保存待檢。采用放射免疫分析法測(cè)定所有受試者血清T3、FT3、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平。

(3)治療方法：AIS患者參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括服用阿司匹林150～300 mg/d、阿托伐他汀鈣20 mg/d，并根據(jù)病情酌情給予降顱壓、清除氧自由基、改善腦內(nèi)循環(huán)代謝等藥物治療。

(4)隨訪(fǎng)：包括電話(huà)隨訪(fǎng)或門(mén)診隨訪(fǎng)，自登記時(shí)開(kāi)始記錄隨訪(fǎng)時(shí)間。終點(diǎn)事件包括主要終點(diǎn)(死亡)和次要終點(diǎn)(缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死)，出現(xiàn)終點(diǎn)事件則隨訪(fǎng)結(jié)束。

結(jié) 果

1.AIS組和對(duì)照組受試者臨床資料比較：208例AIS患者年齡42～84歲，隨訪(fǎng)時(shí)間6～50個(gè)月，平均隨訪(fǎng)時(shí)間(30.82±5.34)個(gè)月,失訪(fǎng)31例(輕度組失訪(fǎng)10例，中、重度組失訪(fǎng)21例)。已隨訪(fǎng)的患者中，隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)缺血性腦卒中52例，短暫性腦缺血發(fā)作19例，心肌梗死5例;在隨訪(fǎng)期間發(fā)病后2周內(nèi)死亡30例。對(duì)照組患者年齡41～79歲，隨訪(fǎng)時(shí)間均為24個(gè)月，無(wú)失訪(fǎng)者，隨訪(fǎng)期間未發(fā)生缺血性腦卒中及心肌梗死。AIS組高血壓病及糖尿病患者比例均高于對(duì)照組(P<0.01)，兩組受試者其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AIS組和對(duì)照組受試者臨床資料比較[例，(%)]

2.AIS組和對(duì)照組受試者甲狀腺激素水平比較：與對(duì)照組比較，AIS組患者入院第2天、第10天T3、FT3、TSH水平明顯下降，入院第10天T4、FT4水平明顯升高(P<0.05)。與同組入院第2天比較，AIS組患者入院第10天T4、FT4、TSH水平明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 AIS組和對(duì)照組受試者甲狀腺激素水平比較

3.輕、中、重度AIS組患者甲狀腺激素水平比較：輕、中、重度AIS組患者T3、FT3、FT4水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中、重度組患者T3水平均低于輕度組(P<0.001)，重度組患者FT4水平高于輕度組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 輕、中、重度AIS組患者甲狀腺激素水平比較

4.存活組與死亡組患者甲狀腺激素水平比較：去除失訪(fǎng)者31例，177例AIS患者中發(fā)病后2周內(nèi)死亡30例，均為中、重度組患者，其中中度組死亡11例，重度組死亡19例。與存活組比較，死亡組患者T3、FT3水平明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 存活組與死亡組患者甲狀腺激素水平比較

討 論

甲狀腺激素包括T3和T4，均為由甲狀腺分泌的甲狀腺激素，其血液中的濃度受到TSH調(diào)節(jié)。TSH是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng)和機(jī)能的激素。腺垂體分泌TSH，一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素的促進(jìn)性影響，另一方面又受到T3、T4反饋性的抑制性影響。血液中大于99%的T3、T4和血漿蛋白結(jié)合，其中主要和甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，只有約占血漿總量0.4%的T3和0.04%的T4為游離狀態(tài)，只有FT3、FT4才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用，和蛋白結(jié)合的部分僅對(duì)FT3、FT4起調(diào)節(jié)、穩(wěn)定作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，AIS組患者入院第2天、第10天T3、FT3水平明顯下降，入院第10天T4、FT4水平明顯升高，提示AIS發(fā)生后，抑制了T4向T3轉(zhuǎn)化。入院第2天AIS組TSH水平明顯下降，入院第10天TSH水平明顯升高，提示隨著腦梗死發(fā)病后T3及FT3水平持續(xù)下降，負(fù)反饋調(diào)節(jié)使TSH水平明顯升高，促進(jìn)甲狀腺激素的合成與分泌。另有研究結(jié)果認(rèn)為，在甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者中,頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度隨TSH水平的升高呈遞增趨勢(shì)[9]，表明TSH水平可能與頸動(dòng)脈斑塊形成有關(guān)。在美國(guó)成年人的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)期間，與中度正常TSH水平相比，高度正常TSH水平與全因心血管和癌癥死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。我們研究測(cè)得中重度AIS患者TSH呈中低度正常水平，死亡組與存活組患者TSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在年輕的非糖尿病和非高血壓患者中，較低的高密度脂蛋白膽固醇和FT3水平、較高的同型半胱氨酸和絕對(duì)中性粒細(xì)胞水平可能與AIS風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[11]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示較低的T3水平和AIS患者不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)[12]。本研究中，中、重度組患者T3、FT3水平明顯低于輕度組，死亡組T3、FT3水平明顯低于存活組，提示T3、FT3水平隨著腦梗死病情加重而進(jìn)一步降低。相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，入院時(shí)低FT3水平與急性腦卒中患者3個(gè)月的功能預(yù)后不良及死亡率相關(guān)[13]，如果通過(guò)積極治療，血清T3、FT3水平仍未有效改善，患者可能會(huì)因?yàn)榧膊〖又囟劳觥?/p>

至于甲狀腺功能與AIS死亡率的相關(guān)性，一項(xiàng)Meta分析納入4項(xiàng)研究，其中3項(xiàng)顯示較低T3或較高T4水平患者死亡率明顯增加[14]。相反，另一項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)T3或T4與AIS死亡率之間的相關(guān)性[15]。而本研究結(jié)果顯示，重度AIS患者T3水平明顯降低，AIS死亡患者T3及FT3水平明顯降低。

從生物信息學(xué)分析中鑒定的表達(dá)基因可能成為闡明低FT3臨床結(jié)局的候選基因，并為改善腦卒中預(yù)后提供治療靶點(diǎn)[16]。另有研究結(jié)果表明，在缺血性腦卒中發(fā)生后腹腔注射T4有潛在的治療效果，可通過(guò)其抗凋亡和抗炎機(jī)制來(lái)保護(hù)大鼠大腦免受損傷[17]。相關(guān)研究結(jié)果表明T3作為一種潛在且關(guān)鍵的治療劑可促進(jìn)缺血性腦卒中后喪失的神經(jīng)功能恢復(fù)[18]。用補(bǔ)充激素或拮抗劑糾正甲狀腺功能是否會(huì)改善預(yù)后，還需進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性及干預(yù)性的研究[19]。AIS患者發(fā)病后病情加重、甚至死亡的過(guò)程可能與多因素有關(guān)，但本研究樣本量有限，沒(méi)有對(duì)甲狀腺激素水平與神經(jīng)功能缺失情況進(jìn)行相關(guān)性分析，有一定局限性。下一步我們將擴(kuò)大樣本量，動(dòng)態(tài)觀察甲狀腺激素水平及患者神經(jīng)功能缺失情況，并探討其相關(guān)性。