劉琪星 李月紅

急性心力衰竭(AHF)是因冠狀動(dòng)脈疾病、心肌炎、心臟瓣膜疾病等導(dǎo)致的急性心功能不全，患者會(huì)出現(xiàn)憋氣、呼吸困難、水腫等臨床癥狀，常合并急性腎損傷(AKI)，與預(yù)后密切相關(guān)。急性失代償性心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)美國(guó)國(guó)家數(shù)據(jù)庫中118 465例需住院的心衰患者，有63.6%存在中度以上腎功能損傷[估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤59 ml·min-1·(1.73 m2)-1][1]。腎功能異常導(dǎo)致的容量負(fù)荷增加、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂等加重心臟功能惡化，心腎之間的相互作用稱為“心腎綜合征(CRS)”。急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組(ADQI)將CRS分為6型：1型為AHF導(dǎo)致的AKI，2型為慢性心衰導(dǎo)致的慢性腎臟病(CKD)，3型為AKI引起的AHF，4型為CKD導(dǎo)致的慢性心衰，5型為全身性疾病導(dǎo)致的急性心腎功能不全，6型為全身性疾病導(dǎo)致的慢性心腎功能不全[2]。本文主要探討AHF導(dǎo)致AKI(即1型CRS)的病理機(jī)制及治療策略。

一、病理機(jī)制

1.血流動(dòng)力學(xué)因素：血流動(dòng)力學(xué)紊亂是AHF導(dǎo)致AKI的重要因素，其機(jī)制主要包括腎臟血流灌注減少和靜脈回流障礙。AHF發(fā)生時(shí)心輸出量下降，腎臟血流灌注隨之減少，腎臟管球反饋通過收縮入球小動(dòng)脈、舒張出球小動(dòng)脈，升高有效濾過壓，維持GFR相對(duì)恒定。血流灌注減少超過了腎臟調(diào)節(jié)能力，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，腎小球和腎小管血管收縮引起腎臟缺血缺氧，甚至腎小管壞死，GFR降低致尿量減少，水鈉潴留，血容量增加，心臟前負(fù)荷增加，上述過程形成惡性循環(huán)。

心臟泵血功能不足和腎臟血流灌注減少難以完全解釋CRS的病理機(jī)制。ADHERE研究發(fā)現(xiàn)在心臟收縮功能受損和保留的AHF患者中，血清肌酐水平升高發(fā)生率接近[3]。ESCAPE研究433例心衰患者發(fā)現(xiàn)，心臟指數(shù)與基線腎功能無相關(guān)性，心臟指數(shù)升高并未改善腎功能的愈后，右心房壓力升高與基線腎功能有相關(guān)性[4]。心衰使血液回流瘀滯，中心靜脈壓(CVP)即右心房壓力升高，腎靜脈回流受阻，腎靜脈壓升高使腎小囊靜水壓和腎小管內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致GFR下降。長(zhǎng)期腎靜脈高壓引起腎小球硬化、腎小管和腎間質(zhì)水腫及纖維化等，進(jìn)一步加重腎功能損傷。此外，腹內(nèi)壓升高與腎功能損傷相關(guān)。Mullens等[5]研究發(fā)現(xiàn)在腹內(nèi)壓升高的AHF患者中，腹內(nèi)壓降低與腎功能改善相關(guān)，其他血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)如CVP、平均動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)等與腎功能改善無關(guān)。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌因素：血液動(dòng)力學(xué)紊亂可以誘發(fā)RAAS激活、抗利尿激素增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮等。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮使腎臟血管收縮，腎臟血流灌注減低刺激RAAS激活，血管緊張素Ⅱ、醛固酮釋放增加導(dǎo)致全身血管收縮和水鈉潴留。垂體后葉在滲透壓感受器或動(dòng)脈壓力感受器調(diào)節(jié)下釋放更多抗利尿激素，抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收，導(dǎo)致血容量增加，容量負(fù)荷和循環(huán)阻力增加進(jìn)一步加重循環(huán)瘀滯和心臟負(fù)荷。

3.其他因素：CRS患者中體液潴留導(dǎo)致的臟器水腫、交感神經(jīng)興奮、應(yīng)激反應(yīng)、毒素堆積、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、免疫系統(tǒng)激活和炎癥因子釋放等可誘導(dǎo)全身性慢性炎癥反應(yīng)，造成心腎損傷。腎損傷使促紅細(xì)胞生成素水平下降，導(dǎo)致腎性貧血，對(duì)心衰和腎病進(jìn)展有負(fù)面影響。慢性腎損傷使磷排泄和活性維生素D生成減少，血磷水平上升和血鈣水平下降刺激甲狀旁腺激素分泌和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)23產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)心臟產(chǎn)生一定的毒性作用。

二、治療

1.改善血流動(dòng)力學(xué)：血流動(dòng)力學(xué)紊亂包括容量負(fù)荷增加、心肌收縮力減弱和心輸出量降低等。利尿或超濾有助于在心衰急性期快速減低循環(huán)容量，減輕心臟負(fù)荷。正性肌力藥物、β受體阻滯劑、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)和心臟再同步化治療(CRT)等有助于心功能恢復(fù)，減輕腎功能損傷[6]。

袢利尿劑糾正容量負(fù)荷是AHF的基礎(chǔ)治療方法。ESCAPE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心衰患者使用高劑量利尿劑與腎功能惡化顯著相關(guān)，但患者180天死亡率反而顯著降低[7]。ROSE-AHF試驗(yàn)對(duì)心衰患者采用高劑量利尿劑同樣導(dǎo)致了腎功能惡化，但腎小管損傷生物標(biāo)志物[如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、近端腎小管溶酶體酶(NAG)、腎損傷分子1(KIM-1)]水平升高與腎功能惡化并不相關(guān)[8]。提示即使出現(xiàn)一定程度腎功能下降，進(jìn)行充分的利尿治療仍有助于改善患者總體預(yù)后。

超濾是用反滲透膜將水和鈉從血液中濾出，緩解AHF時(shí)的容量超負(fù)荷，適用于利尿藥抵抗的患者。CARRESS-HF研究發(fā)現(xiàn)1型CRS患者接受超濾治療96小時(shí)后，造成的血清肌酐水平增加顯著低于利尿劑組，體重變化無明顯差異，超濾組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于利尿劑組[9]。CARRESS-HF研究中治療方式固定，AVOID-HF研究納入的是住院心衰患者,使用調(diào)整性超濾或利尿劑治療，結(jié)果顯示超濾組心衰復(fù)發(fā)率和心血管疾病發(fā)病率更低，但不良反應(yīng)發(fā)生率更高[10]。兩者結(jié)果的不同與入組患者病情和治療方式差異有關(guān)，1型CRS患者建議優(yōu)先選擇利尿治療。

正性肌力藥可提高心肌收縮力和心輸出量，短期可改善AHF癥狀，但伴有心律失常及心肌缺血等不良反應(yīng)。ROSE-AHF研究結(jié)果證實(shí)相較于安慰劑，低劑量多巴胺加利尿治療并不能改善AHF合并腎功能受損患者的腎功能和臨床預(yù)后[11]。

β受體阻滯劑、ICD和CRT對(duì)CRS療效的研究對(duì)象主要為心衰合并CKD患者。β受體阻滯劑可降低心肌耗氧量、抗心律失常、降低血壓，改善慢性心衰合并CKD患者預(yù)后。一項(xiàng)回顧性Meta分析顯示，心衰伴CKD患者使用β受體阻滯劑的全因死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降28%，心血管相關(guān)死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%[12]。

ICD在心衰患者中的作用被廣泛證實(shí)，但在心衰合并CKD患者中仍存在爭(zhēng)議，因其伴隨更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如感染、出血、中心靜脈狹窄等。一項(xiàng)基于初級(jí)預(yù)防而植入ICD的CKD患者M(jìn)eta分析顯示，eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者中植入ICD與生存獲益相關(guān)，而eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者中則無相關(guān)性[13]。CKD尤其是終末期腎病患者植入ICD時(shí)要評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益比。CRT是將電級(jí)植入左右心室，使其同步收縮增加心臟射血能力，減少二尖瓣反流。CRT可逆轉(zhuǎn)心衰合并CKD患者的心室重構(gòu)，改善左心室舒張容積和射血分?jǐn)?shù)[14]。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制治療策略：抗利尿激素受體拮抗劑對(duì)心腎功能改善作用有限。TACTICS-HF研究發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)劑量呋塞米治療的基礎(chǔ)上，加用托伐普坦能增加AHF患者的體液排出，但其預(yù)后并未改善，治療過程中更易發(fā)生腎功能惡化[15]。

鈉尿肽在AHF時(shí)分泌增加，有舒張血管和促進(jìn)水鈉排泄的作用。內(nèi)源性鈉尿肽難以抵抗RAAS激活導(dǎo)致的血管收縮和水鈉潴留。奈西立肽是腦鈉肽(BNP)的同源重組藥，臨床試驗(yàn)表明奈西立肽無法顯著緩解AHF患者的呼吸困難及降低再住院率和死亡率，與低血壓發(fā)生率相關(guān)[16]。ROSE-AHF試驗(yàn)在利尿基礎(chǔ)上增加低劑量奈西立肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)腎功能改善和臨床預(yù)后均無影響。

RAAS拮抗藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)和醛固酮拮抗劑(MRA)等，很多臨床數(shù)據(jù)證明這些藥物在慢性心衰伴CKD患者中，能延緩CKD進(jìn)展和改善心功能[6]。一項(xiàng)對(duì)AKI患者的回顧性分析結(jié)果表明，ACEI/ARB能降低全因死亡率，減少AKI復(fù)發(fā)、減緩CKD進(jìn)展[17]。ARNI是將沙庫巴曲和纈沙坦組合而成的藥物，可作用于多條通路，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF)的治療。沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶的水解作用增加利鈉肽、緩激肽、血管活性肽等物質(zhì)，與纈沙坦聯(lián)合能夠更好地利尿、舒張血管、降低血壓、減輕心臟負(fù)荷。PARADIGM-HF和PARAGON-HF是ARNI在心衰患者中兩個(gè)最大的臨床試驗(yàn)，其研究結(jié)果顯示除改善心血管疾病預(yù)后外，ARNI相較于ACEI或ARB還能減緩eGFR下降。既往有回顧性Meta分析也證實(shí)在心衰伴CKD患者中ARNI有更好的腎臟保護(hù)作用[18]。

對(duì)1型CRS病理機(jī)制的深入研究出現(xiàn)了一些有潛力的新療法。新型MRA如非奈立酮，與ACEI/ARB合用能減少醛固酮逃逸，使心腎功能有更好的長(zhǎng)期獲益。EMPHASIS-HF臨床試驗(yàn)中，加用非奈利酮組心衰再住院率和心血管因素導(dǎo)致的死亡率均顯著降低，對(duì)eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者同樣適用[19]。新活素是我國(guó)研發(fā)的人源重組BNP藥物，在心衰和心肌梗死患者中，新活素能顯著提高療效、改善心肌功能和縮短住院時(shí)間，且不增加低血壓和腎功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生率[20]。

三、早期監(jiān)測(cè)方法

心衰和腎功能損傷的生物標(biāo)志物檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)CRS發(fā)生和早期診斷。肌鈣蛋白和BNP已用于AHF的診斷，腎臟生物標(biāo)志物有助于全面評(píng)估腎臟損傷，包括腎小球和腎小管損傷，如胱抑素C、尿白蛋白、組織金屬蛋白酶抑制因子(TIMP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP7)、血清/尿NGAL、NAG、KIM-1等。臨床研究結(jié)果表明胱抑素C、尿白蛋白、NGAL、NAG等對(duì)CRS有一定的診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值[6]。

靜脈回流瘀滯和心臟泵功能與腎臟損傷相關(guān)，超聲檢查可無創(chuàng)獲得血流動(dòng)力學(xué)和心臟相關(guān)參數(shù)，包括CVP、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心室直徑等。一項(xiàng)納入30 681例患者(其中2 512例患者有至少1種CRS)且至少有1次超聲檢查結(jié)果的研究顯示，左心室射血分?jǐn)?shù)降低、肺動(dòng)脈壓升高和右心室直徑增大是CRS發(fā)生率增加的獨(dú)立影響因素[21]。Lida等[22]用腎臟多普勒超聲監(jiān)測(cè)腎臟血流，發(fā)現(xiàn)在AHF患者中，有連續(xù)性腎內(nèi)血流模式的患者1年生存率>95%，非連續(xù)性腎內(nèi)血流模式患者1年生存率<40%。其他參數(shù)如腎動(dòng)脈阻力指數(shù)、腎臟灌注指數(shù)與CRS預(yù)后無關(guān)。

解決體液負(fù)荷超載是治療CRS的關(guān)鍵，但如何準(zhǔn)確定量評(píng)估體液負(fù)荷仍未解決。生物電阻抗法矢量分析法(BIVA)是無創(chuàng)檢查技術(shù)，通過在手腕和腳踝放置電級(jí)施加電壓得到人體電阻以評(píng)估體液負(fù)荷。BIVA和BNP可用于AHF患者，在使用高劑量利尿劑患者中，BIVA監(jiān)測(cè)能降低AKI發(fā)生率，與BIVA有助于更精確調(diào)控體液負(fù)荷有關(guān)。除BIVA外，植入或侵入式血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)也可評(píng)估體液負(fù)荷，但缺乏臨床應(yīng)用證據(jù)。

四、小結(jié)

綜上，AHF通過血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制導(dǎo)致AKI發(fā)生，利尿劑是1型CRS最主要的治療手段，可緩解容量超負(fù)荷，在心衰伴腎功能損傷患者中增大利尿劑劑量有加重腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，利尿劑抵抗時(shí)超濾是較好的選擇。RAAS拮抗藥有助于改善患者預(yù)后。多維CRS評(píng)估的建立與早期應(yīng)用，如腎損傷生物標(biāo)志物、CVP、左心室射血分?jǐn)?shù)、體液負(fù)荷狀態(tài)監(jiān)測(cè)等有助于全面評(píng)估CRS，使CRS診治兼顧心腎的相互作用。新型有潛力的治療藥物如沙庫巴曲纈沙坦、新活素、非奈立酮等需進(jìn)一步探討其療效和安全性。