宋艷琪 蔡廣研

急性腎損傷(AKI)是一種常見的臨床綜合征，也是住院患者的常見并發(fā)癥。AKI的腎臟轉(zhuǎn)歸可分為完全恢復(fù)、部分恢復(fù)、發(fā)展為慢性腎臟病或終末期腎病。AKI轉(zhuǎn)為終末期腎病患者發(fā)生過早死亡、合并心血管疾病的風險明顯增高，其生活質(zhì)量降低，醫(yī)療費用負擔明顯增加。重癥AKI患者病死率高、預(yù)后差，是危害健康并危及生命的急危重癥。對于重癥AKI患者，腎臟替代治療(RRT)仍是主要治療方法，但RRT需要一定的治療條件，并非在所有地區(qū)都能實施[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)高危人群并積極管理，盡快促進AKI患者腎臟功能恢復(fù)，避免進一步加重，對于降低重癥AKI患者發(fā)病率、改善預(yù)后、減輕醫(yī)療負擔有重要意義。

一、重癥AKI患者的預(yù)后特點

1.AKI增加患者的死亡率:在所有住院患者中，AKI發(fā)病率約為1%～7%，重癥監(jiān)護病房(ICU)患者發(fā)病率可增加至30%～50%。隨著AKI嚴重程度的增加，患者死亡率明顯增加，重癥AKI患者病死率可超過50%[2]。AKI是新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)感染患者的重要并發(fā)癥，腎功能損傷程度與其死亡率增加密切相關(guān)。住院COVID-19患者的AKI發(fā)生率為28%，合并AKI的COVID-19患者死亡率為50%，重癥AKI需要RRT的危重患者死亡率為55%，同時需要RRT和機械通氣治療的危重患者死亡率超過70%[3]。

2.AKI影響患者遠隔器官的功能:許多研究結(jié)果證實，AKI不僅會明顯增加慢性腎臟病與終末期腎病的發(fā)生風險，還會增加高血壓、骨折、遠期心血管事件等發(fā)生風險[4]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，AKI與肺、心臟、腦、肝及腸道等遠隔器官功能障礙有關(guān)?；A(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，AKI引起遠隔器官組織損傷和細胞死亡的病理生理機制包括白細胞活化和浸潤、炎癥因子和趨化因子產(chǎn)生、活性氧產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷等。重癥AKI發(fā)生遠隔器官功能障礙風險更高，其帶來的多器官功能障礙也會影響AKI危重患者的恢復(fù)[5]。

3.腎功能恢復(fù)時間與預(yù)后相關(guān):有研究顯示，2期和3期AKI患者腎功能恢復(fù)所需時間跨度大，最長可能超過1個月。恢復(fù)時間較長的患者，日后面臨更高的腎功能喪失風險[6]?；颊叩纳媛逝cAKI腎功能恢復(fù)所需時間直接相關(guān)：7天內(nèi)緩解的AKI患者1年生存率可超過90%；恢復(fù)時間大于7天的AKI患者1年生存率則小于80%[7]。

二、重癥AKI的早期識別與預(yù)警

早期識別AKI并及時啟動管理方案，可避免進一步的腎臟損傷，改善不良預(yù)后。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)對AKI的定義主要依賴于血肌酐(SCr)和尿量的變化。然而，SCr和尿量也可受非腎臟和非腎小球濾過率(GFR)相關(guān)因素的影響，因此不是理想的標志物[8]。

AKI的各種病理生理過程中有不同生物標志物參與，它們可反映腎臟損傷的部位與損傷特征。監(jiān)測新型生物標志物水平變化有助于在達到AKI診斷標準前識別高?；颊?，以實現(xiàn)早期診斷，預(yù)防重癥AKI發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)對圍手術(shù)期患者進行生物標志物檢測，可識別易發(fā)生AKI的高?；颊?；通過及時開展AKI集束化(Bundle)治療(包括糾正容量不足、維持血流動力學穩(wěn)定、避免腎毒性藥物和糾正高血糖等)可降低AKI的發(fā)生率[9]。Zarbock等[10]開展的多中心、隨機對照臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測膿毒癥患者生物標志物的變化，進而對指標持續(xù)升高的膿毒癥相關(guān)AKI患者及時開展個體化治療，可避免盲目實施支持治療。隨著多項高質(zhì)量臨床研究結(jié)果的發(fā)表，新型生物標志物在AKI中的作用有了更多的證據(jù)支持。由23個專家組成的工作組根據(jù)目前臨床研究證據(jù)提出了使用新型生物標志物在臨床實踐中預(yù)防和管理AKI的共識，包括AKI風險評估、預(yù)測、預(yù)防、診斷、管理及恢復(fù)方面的11條建議，幫助醫(yī)師做出更好的臨床決策[11]。由于AKI病因和發(fā)病機制復(fù)雜，單一生物標志物無法兼具高靈敏度和高特異度，因此多項生物標志物組合應(yīng)用可更高效的對AKI的發(fā)生發(fā)展做出預(yù)測。

Harrois等[12]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生重癥AKI的感染性休克患者，其體循環(huán)血流動力學參數(shù)被糾正后，腎皮質(zhì)微循環(huán)仍存在缺血。因此不能僅基于機體循環(huán)的恢復(fù)來預(yù)測腎臟微血管灌注情況，有必要開發(fā)能夠顯示腎臟微循環(huán)的床旁檢測技術(shù)。超聲造影是一種新發(fā)展起來的無創(chuàng)影像學方式，可對體循環(huán)和微循環(huán)進行量化，最大優(yōu)點是可在床旁進行，是動態(tài)評估治療效果的有效工具，已被提議用于量化監(jiān)測各種情況下患者的腎臟微循環(huán)，如腎移植[13]、心臟手術(shù)和休克[14]。超聲造影劑(UCA)是相對安全的醫(yī)用造影劑，但心血管疾病患者使用時仍需特別注意，目前的研究尚不能排除使用超聲造影劑會帶來的亞臨床損傷和其它生物效應(yīng)[15]。

核磁共振成像是評估AKI的先進影響學方法之一。常用的技術(shù)方法有血氧水平依賴成像(BOLD)、動脈自旋標記技術(shù)(ASL)、擴散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)等,可將這些方法結(jié)合到多參數(shù)磁共振掃描中，評價腎臟纖維化、炎癥、組織水腫、血流灌注、腎小球濾過和組織氧合狀態(tài)[16]。該成像技術(shù)可分別檢測左、右腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的變化，得到整個腎臟不同空間位置的細節(jié)數(shù)據(jù)。因此，多功能磁共振成像有助于評估腎損傷的性質(zhì)和嚴重程度，在探索AKI的發(fā)病機制中發(fā)揮積極作用[17]。盡管磁共振成像在腎臟病領(lǐng)域得到了越來越多的應(yīng)用，但該技術(shù)目前尚無標準化的采集和分析方法，且成本相對較高，對重癥AKI患者無法開展床旁應(yīng)用[18]。

電子警報系統(tǒng)為AKI早期診斷提供了新的解決方案，在非ICU科室缺少監(jiān)控的環(huán)境下可幫助提醒臨床醫(yī)師關(guān)注病情變化，及時調(diào)整治療策略，避免AKI的發(fā)生和發(fā)展[10]。大數(shù)據(jù)時代下人工智能預(yù)測AKI發(fā)生發(fā)展的研究不斷涌現(xiàn)。機器學習可基于電子病歷中患者的臨床指標、新型生物標志物和影像學數(shù)據(jù)等，建立預(yù)警模型預(yù)測住院患者和圍手術(shù)期患者AKI的發(fā)生[19]。通過機器學習處理復(fù)雜的電子健康記錄數(shù)據(jù)庫，建立電子警報系統(tǒng)提供實時的AKI發(fā)生預(yù)測信息，有利于醫(yī)生獲得早期準確的AKI警報，主動采取綜合防治方法改善患者的預(yù)后[20]。

三、重癥AKI的治療現(xiàn)狀

重癥AKI的治療原則主要包括去除病因(如治療感染、中毒，停用腎毒性藥物等)、治療原發(fā)病、糾正可逆危險因素(如糾正容量不足、血流動力學異常等)、對癥治療(如控制高血壓、糾正電解質(zhì)紊亂等)、支持治療(包括補液、營養(yǎng)治療等)以及RRT(包括血液透析、腹膜透析、連續(xù)性RRT等)等。

在AKI的所有階段，都必須盡快停用任何有潛在腎毒性的藥物，這是AKI最易控制的風險因素之一。因為在大多數(shù)情況下，這些藥物均會導(dǎo)致或促進AKI的發(fā)生發(fā)展。盡管不是所有影響腎功能的藥物都具有腎毒性，但任何降低腎功能的藥物都會使AKI復(fù)雜化。如Gupta等[21]開展的一項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用會增加免疫檢查點抑制劑相關(guān)AKI的發(fā)生風險。因此應(yīng)盡可能限制接觸此類藥物。目前已有證據(jù)支持臨床對腎毒性藥物進行干預(yù)管理，如治療性藥物的監(jiān)測、藥物間不良作用的預(yù)防和警惕藥物相關(guān)AKI等[22]。

維持血流動力學穩(wěn)定包括液體管理是重癥AKI治療的核心環(huán)節(jié)，需要基于體格檢查、出入量記錄、影像學、血液及尿液實驗室檢查、無創(chuàng)及有創(chuàng)容量監(jiān)測、生物電阻抗分析等進行精準液體管理。在AKI早期的液體復(fù)蘇方面，有研究比較了晶體類和白蛋白在容量復(fù)蘇中的作用，發(fā)現(xiàn)兩者死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義[23]。一項Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉用于容量復(fù)蘇與包括AKI和死亡在內(nèi)的嚴重不良事件有關(guān)[24]。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局禁止對危重患者使用羥乙基淀粉溶液，且不推薦在容量復(fù)蘇中使用羥乙基淀粉溶液。生理鹽水溶液中過量的氯化物可能會對酸堿平衡和腎功能產(chǎn)生不利影響，一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，限制危重患者的氯攝入與AKI發(fā)病率降低及后期透析需求下降有關(guān)[25]。

遠端肢體缺血預(yù)處理(RIPC)可激活機體的內(nèi)源性保護機制，減輕遠隔器官的缺血再灌注損傷。一項針對心臟手術(shù)患者進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，將患者一側(cè)上臂缺血5分鐘，然后再灌注5分鐘，共3個周期的干預(yù)方法降低了術(shù)后72小時內(nèi)AKI的發(fā)生率和RRT的使用率[26]。一項Meta分析結(jié)果顯示，RIPC對造影劑誘導(dǎo)的AKI有效，但對缺血性AKI無效，矛盾的結(jié)果可能與混雜變量如患者個體特征及缺血預(yù)適應(yīng)方案不同有關(guān)[27]。

AKI藥物治療方面，對多巴胺、利尿劑、非諾多泮、去甲腎上腺素、利鈉肽等開展的循證研究均未得到確切療效。目前國內(nèi)外還缺乏針對AKI的治療藥物[28]。

重癥AKI合并肺水腫等容量超負荷、嚴重高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂、嚴重代謝性酸中毒(pH<7.2)、出現(xiàn)明顯氮質(zhì)血癥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且藥物治療無法糾正，則需盡快行RRT。循證醫(yī)學研究結(jié)果證實，RRT的不同治療劑量、不同治療時機對AKI個體預(yù)后及腎臟預(yù)后的影響沒有明顯區(qū)別[29]。其原因在于常規(guī)的RRT技術(shù)尚無法解決重癥AKI的核心病理生理問題。

因此，當前重癥AKI面臨缺乏有效治療方法，沒有減輕腎臟損傷、促進組織修復(fù)、抑制異常修復(fù)的藥物等諸多挑戰(zhàn)。

四、重癥AKI防治面臨的挑戰(zhàn)與展望

隨著機體的年齡增長，腎單位數(shù)量會逐漸減少。70歲的健康老人一般只有一半的腎單位來維持濾過功能。而AKI的每一次發(fā)生都可能會帶來一次不可逆的腎單位損失，對于腎單位數(shù)量天生較少的人來說，可能在AKI后便會發(fā)生終末期腎功能衰竭。因此，尋找減輕腎小管壞死和挽救腎小球損失的治療方法具有重要意義[30]。

AKI是一種高度異質(zhì)性的臨床綜合征，傳統(tǒng)上可分為腎前性、腎性和腎后性。按照損傷機制分為血液動力型、中毒型、缺血缺氧型、感染型、梗阻型；按照原發(fā)受累部位分為腎血管型、腎小管型、腎小球型和腎間質(zhì)型。因此，需要對AKI進行多層面的分類，并針對不同的病理生理機制開展干預(yù)[31]。

AKI的病因和發(fā)病機制復(fù)雜，包括線粒體功能障礙、活性氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、炎癥、細胞凋亡和壞死等[32]。針對線粒體應(yīng)激、細胞代謝、炎癥、抗氧化、凋亡、修復(fù)和全身血流動力學等方面研發(fā)的一些有前景的藥物包括新型化合物和再利用藥物，可能發(fā)揮作用[28]。但目前尚無預(yù)防或治療AKI的針對性藥物。一項多中心隨機對照試驗結(jié)果表明，膿毒癥相關(guān)重癥AKI患者應(yīng)用人重組堿性磷酸酶可減輕炎癥反應(yīng)，降低28天時的SCr水平和全因死亡率[33]。在生理條件下，腎臟中三磷酸腺苷(ATP)生成的主要來源是線粒體氧化磷酸化，皮質(zhì)的近端腎小管和髓袢的粗支升段富含線粒體，是腎臟中代謝最活躍的部分，也是AKI中更易受到損傷的部位。目前針對線粒體異常的治療靶點包括抗線粒體氧化、促進線粒體再生、自噬和抑制線粒體斷裂等[34]。研究發(fā)現(xiàn)AKI中腎小管上皮細胞不僅發(fā)生凋亡，還會發(fā)生壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡等程序性死亡，目前有很多針對這些死亡途徑分子機制的研究，但干預(yù)這些類死亡的靶向藥物的臨床價值仍需更全面的研究[35]。

間充質(zhì)干細胞(MSCs)具有易獲取、低免疫原性和體外擴增能力強的優(yōu)點。相關(guān)研究結(jié)果表明，MSCs主要通過向受體腎臟細胞釋放旁分泌因子和細胞外囊泡(EVs)來發(fā)揮腎臟保護和損傷修復(fù)的作用，被認為是治療重癥AKI有前景的細胞療法；與MSCs相比，MSC-EVs具有更低的免疫原性、更易儲存、無成瘤風險，還可進行人工修飾[36]。許多研究證實了MSCs及其來源的細胞外囊泡通過抗凋亡、抗炎、抗氧化應(yīng)激和促進細胞增殖等方面有效治療AKI[37]。此外，將MSC-EVs與新型生物材料共移植可解決體內(nèi)保留率較低的問題，提高治療效果。Zhang等[38]開發(fā)了一種精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(RGD)水凝膠支架，以增加整合素介導(dǎo)的細胞外囊泡負荷，提高了MSCs對AKI的修復(fù)能力。

生物人工腎可利用條件永生化的人近端腎小管上皮細胞(PTECs)來模仿腎臟功能，促進代謝廢物的排泄，且免疫原性較低。未來將人工濾器和活細胞相結(jié)合的創(chuàng)新技術(shù)也許可解決現(xiàn)有透析治療缺乏腎臟內(nèi)分泌功能這一問題[39]。

五、小結(jié)

盡管已對AKI進行了許多臨床和基礎(chǔ)研究，但重癥AKI患者的死亡率和發(fā)病率仍較高。改善重癥AKI預(yù)后需對其分子機制和臨床特征進行更深入的研究，以預(yù)防為主、基于病理生理機制開展綜合防治策略。新型生物標志物和預(yù)警系統(tǒng)有助于早期識別AKI。更多證據(jù)等級高的臨床試驗可開發(fā)安全有效的AKI治療藥物。此外，MSCs及其來源的細胞外囊泡和生物人工腎的研發(fā)也為AKI的治療提供了有前景的方法。