劉勇 孔瑞 孫備

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科，哈爾濱 510000

【提要】 隨著現(xiàn)代化醫(yī)療水平及健康意識(shí)的提升，分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(BD-IPMN)的檢出率顯著增加，但由于該腫瘤具有低惡變潛能，因此成為了胰腺外科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外已頒布了多個(gè)不同版本的BD-IPMN診療指南，從較為激進(jìn)的手術(shù)治療到趨于定期隨訪的非手術(shù)治療，但在外科切除和隨訪之間的爭(zhēng)議仍不斷。筆者根據(jù)最新指南和臨床研究進(jìn)展，從該疾病的手術(shù)治療和隨訪等方面總結(jié)不同指南之間的差異，旨在進(jìn)一步規(guī)范診療方案。

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)是一種相對(duì)少見(jiàn)的胰腺囊性腫瘤，起源于胰腺導(dǎo)管上皮，呈乳頭狀生長(zhǎng)，分泌大量黏液，具有癌變的生物學(xué)行為，可引起主胰管和(或)分支胰管進(jìn)行性擴(kuò)張或囊變[1]。臨床上往往把胰管與腫瘤的關(guān)系作為診斷依據(jù)，根據(jù)病變累及部位不同分為主胰管型IPMN(main duct IPMN,MD-IPMN)、分支胰管型IPMN(branch duct IPMN,BD-IPMN)和混合型IPMN(mixed type IPMN,MT-IPMN)。MD-IPMN和MT-IPMN存在較高惡變風(fēng)險(xiǎn)，一般建議手術(shù)治療；而B(niǎo)D-IPMN惡變率相對(duì)較低，且多好發(fā)于老年人，故臨床上多建議確診后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和復(fù)查。大多數(shù)BD-IPMN都是偶然發(fā)現(xiàn)，常不伴胰腺相關(guān)癥狀。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展，BD-IPMN檢出率有所增加，但診斷精度仍然很低，加之腫瘤本身的復(fù)雜性，致使國(guó)內(nèi)外指南對(duì)其診治和隨訪策略的制定仍未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

一、BD-IPMN的診治指南

2006年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)(International Association of Pancreatology ,IAP)發(fā)布了第一份關(guān)于IPMN治療的國(guó)際指南——仙臺(tái)指南。首次強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)特征，并提出了胰腺黏液性腫瘤高危因素(high-risk stigmata,HRS)的概念。建議腫瘤直徑>30 mm或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行手術(shù)治療。然而，在這種標(biāo)準(zhǔn)下切除的腫瘤，惡性僅占手術(shù)病例的1/3，導(dǎo)致大量IPMN過(guò)度治療。因此IAP在2012年福岡指南中引入了可疑特征(worrisome features,WFs)的概念，“可疑特征”并不代表手術(shù)的絕對(duì)適應(yīng)證，但建議進(jìn)一步EUS檢查，疑是惡性腫瘤時(shí)，才考慮外科手術(shù)切除。福岡指南大部分推薦還是基于專(zhuān)家共識(shí)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2017年IAP進(jìn)一步更新福岡指南[2]，將反映生物學(xué)行為的指標(biāo)納入危險(xiǎn)因素，其中高危因素為：(1)梗阻性黃疸；(2)強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)≥5 mm；(3)主胰管擴(kuò)張>10 mm。具有以下可疑特征時(shí)應(yīng)做EUS進(jìn)一步評(píng)估：(1)胰腺炎病史；(2)囊腫直徑≥30 mm；(3)強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)<5 mm；(4)囊壁增厚強(qiáng)化；(5)主胰管擴(kuò)張5～9 mm；(6)血清CA19-9升高；(7)胰管直徑變化明顯；(8)腫瘤生長(zhǎng)速度>5 mm/2年；(9)胰周淋巴結(jié)腫大。該修訂指南推薦手術(shù)特征為：存在至少一種“高危因素”或存在至少一種“可疑特征”且EUS檢查陽(yáng)性。同時(shí)考慮到腫瘤進(jìn)展累積風(fēng)險(xiǎn)較高，年齡<65歲且病變>20 mm的BD-IPMN患者也推薦手術(shù)切除，建議不符合此類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的BD-IPMN，根據(jù)腫瘤大小給予影像學(xué)監(jiān)測(cè)進(jìn)行隨訪。

2013年歐洲研究小組發(fā)布了關(guān)于胰腺囊性腫瘤第一份專(zhuān)家共識(shí)，隨即在2018年基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時(shí)更新這份指南[3]。該指南借鑒IAP建立的HRS和WFs概念，提出了絕對(duì)手術(shù)指征和相對(duì)手術(shù)指征(表1)。建議手術(shù)治療指征為：(1)存在至少一項(xiàng)絕對(duì)手術(shù)指征；(2)有一項(xiàng)或以上的相對(duì)手術(shù)指征且無(wú)嚴(yán)重合并癥；(3)存在嚴(yán)重合并癥，但有2項(xiàng)或以上相對(duì)手術(shù)指征。對(duì)缺乏手術(shù)適應(yīng)證的患者，建議進(jìn)行定期隨訪。對(duì)比2013版歐洲專(zhuān)家共識(shí)，2018版歐洲指南對(duì)于BD-IPMN手術(shù)治療更加保守。雖然最新歐洲指南稱(chēng)作循證醫(yī)學(xué)指南，但大多數(shù)還是基于回顧性研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究等高級(jí)別證據(jù)支持，其可靠性有待進(jìn)一步研究證明。

表1 國(guó)內(nèi)外關(guān)于分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤診治指南

2015年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association，AGA)發(fā)表無(wú)癥狀胰腺囊性腫瘤治療指南[4]。與其他指南建議截然不同，AGA指南建議：(1)無(wú)癥狀腫瘤存在胰管擴(kuò)張、實(shí)性成分等風(fēng)險(xiǎn)，和(或)EUS疑示惡性才考慮手術(shù)；(2)無(wú)論腫瘤大小，均2年隨訪一次；(3)隨訪5年腫瘤無(wú)進(jìn)展或者不再適合手術(shù)時(shí)(合并嚴(yán)重疾病或預(yù)期壽命較短者)可停止隨訪?？梢?jiàn)AGA指南對(duì)BD-IPMN手術(shù)治療更加保守，甚至建議隨訪5年后無(wú)進(jìn)展可停止隨訪監(jiān)測(cè)，旨在進(jìn)一步篩選出無(wú)需手術(shù)治療的胰腺腫瘤。因此BD-IPMN的臨床決策更加“撲朔迷離”。

2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組發(fā)布關(guān)于胰腺囊性腫瘤的指南[5]，基于BD-IPMN不侵犯主胰管且惡變傾向相對(duì)較低，推薦腫瘤直徑<30 mm患者可隨訪觀察；若主胰管輕度擴(kuò)張(5～9 mm)的患者合并其他危險(xiǎn)因素，可根據(jù)情況決定是否手術(shù)。當(dāng)患者出現(xiàn)惡變高危因素時(shí)，需積極手術(shù)處理。對(duì)于有嚴(yán)重合并癥的高齡患者，若僅腫瘤直徑>30 mm一項(xiàng)高危因素，則可繼續(xù)隨訪，但隨訪頻次應(yīng)適當(dāng)增加(表1)。近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)并不是所有長(zhǎng)期隨訪的BD-IPMN都有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)該充分權(quán)衡停止隨訪與監(jiān)測(cè)成本之間的利弊，科學(xué)制定最低風(fēng)險(xiǎn)亞群來(lái)作為停止隨訪的標(biāo)準(zhǔn)。

以上指南大多經(jīng)過(guò)多次修訂，僅有歐洲指南基于循證醫(yī)學(xué)研究，而關(guān)于BD-IPMN的研究證據(jù)水平較低，尚無(wú)可靠的指標(biāo)或方法對(duì)其惡變與否做出準(zhǔn)確的判斷，也無(wú)法有效預(yù)測(cè)其病程的進(jìn)展。截至目前無(wú)一個(gè)指南具有主導(dǎo)地位，筆者認(rèn)為2017版福岡指南和2018版歐洲指南對(duì)該疾病的管理應(yīng)該是最理想的指導(dǎo)方針。

二、BD-IPMN患者手術(shù)管理

IAP、AGA和歐洲指南均描述了BD-IPMN手術(shù)的適應(yīng)證，對(duì)于惡變風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，手術(shù)治療仍是最佳選擇。因此術(shù)前懷疑惡性腫瘤的患者，手術(shù)采用胰腺癌切除模式(標(biāo)準(zhǔn)腫瘤切除加淋巴結(jié)清掃)，同時(shí)保證R0切除[6-7]。對(duì)于部分低風(fēng)險(xiǎn)病灶但患者強(qiáng)烈要求手術(shù)治療的病例，可行保留器官功能的腫瘤切除術(shù)，此手術(shù)方式最大限度保留胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能，但增加了術(shù)后胰瘺和腫瘤復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前需充分權(quán)衡利弊，術(shù)后密切觀察，并警惕相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[9]。BD-IPMN手術(shù)策略必須考慮到兩個(gè)方面：病變多灶性和胰腺殘端處理。對(duì)于多病灶而言，由于每個(gè)病灶都具有獨(dú)立惡變風(fēng)險(xiǎn)且不受多病灶影響[8-9]，因此指南建議多病灶處理類(lèi)似于單病灶處理方式。如多病灶局限于胰腺某一特定區(qū)域，可行節(jié)段性胰腺切除術(shù)(即胰十二指腸或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù))；若多病灶散在分布，術(shù)前不能準(zhǔn)確判斷病變性質(zhì)及范圍者，術(shù)中應(yīng)移除惡變風(fēng)險(xiǎn)最高的病變。盡管不能阻止殘余病灶的進(jìn)展，但指南并不推薦預(yù)防性全胰腺切除來(lái)治療多病灶病例。同時(shí)還需注意主胰管受累情況，必要時(shí)可行術(shù)中冷凍來(lái)決定手術(shù)切除范圍，若術(shù)中切緣病理診斷為重度不典型增生或癌，則需進(jìn)一步擴(kuò)大切除；若術(shù)中冷凍病理顯示腫瘤上皮細(xì)胞缺失，此時(shí)腫瘤可能尚未切凈，則需進(jìn)一步擴(kuò)大切除，甚至進(jìn)行全胰腺切除術(shù)。對(duì)于有明確胰腺導(dǎo)管腺癌家族史的患者，因其腫瘤惡變率較高，應(yīng)考慮降低全胰腺切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。

三、BD-IPMN患者的隨訪策略

1．BD-IPMN患者的非手術(shù)隨訪策略：目前BD-IPMN的研究大多來(lái)自于手術(shù)治療的病例，具有一定選擇偏倚，惡變率被遠(yuǎn)遠(yuǎn)高估，造成手術(shù)方案過(guò)于激進(jìn)。同時(shí)，殘留胰腺也并非意味著無(wú)復(fù)發(fā)和惡變的風(fēng)險(xiǎn)，加之胰腺手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率均較高，醫(yī)師往往無(wú)法確定最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。但事實(shí)上從隨訪到真正進(jìn)行手術(shù)切除的BD-IPMN患者惡變率僅約1%[12]，在隨訪無(wú)HRS或WFs的BD-IPMN病例中，5年后出現(xiàn)HRS或WFs的風(fēng)險(xiǎn)不足5%，且HRS或WFs的進(jìn)展速度極為緩慢，而其他死亡原因遠(yuǎn)高于腫瘤惡變相關(guān)死亡率，大多數(shù)BD-IPMN非手術(shù)治療被證實(shí)是有據(jù)可依[13]。因此國(guó)際上提出了關(guān)于非手術(shù)治療BD-IPMN的隨訪意見(jiàn)(表2)。對(duì)于多病灶患者，應(yīng)依據(jù)最大腫瘤直徑的大小。雖然目前國(guó)內(nèi)外指南均缺乏客觀臨床研究證據(jù)，但考慮到胰腺手術(shù)對(duì)患者預(yù)期壽命的負(fù)面影響遠(yuǎn)大于低風(fēng)險(xiǎn)BD-IPMN本身的影響，暫不推薦低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤預(yù)防性切除，因此BD-IPMN的臨床隨訪極為重要。

2．BD-IPMN患者的術(shù)后隨訪策略：BD-IPMN的發(fā)展與其自身的基因缺陷關(guān)系密切，造成術(shù)后殘留的胰腺仍會(huì)出現(xiàn)新的病灶，甚至有發(fā)展成胰腺導(dǎo)管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但胰腺囊性腫瘤的預(yù)后整體好于胰腺導(dǎo)管腺癌[14]。研究表明，術(shù)后病理級(jí)別與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，若BD-IPMN發(fā)生惡變，則復(fù)發(fā)率較高，患者預(yù)后不樂(lè)觀[15]。術(shù)后隨訪有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，減少患者及家屬的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善患者整體預(yù)后，因此術(shù)后腫瘤病理報(bào)告為浸潤(rùn)性癌后，應(yīng)按照胰腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)隨訪策略進(jìn)行。而國(guó)內(nèi)外對(duì)非浸潤(rùn)性BD-IPMN術(shù)后隨訪方案尚未達(dá)成一致，對(duì)于輕度不典型增生的BD-IPMN而言，患者5年總生存率較高，但局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)是存在的，推薦參考非手術(shù)治療的BD-IPMN方案進(jìn)行隨訪。研究表明，重度不典型增生是殘留胰腺?gòu)?fù)發(fā)和惡變的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于重度不典型增生的BD-IPMN而言，腫瘤預(yù)后相對(duì)較差，指南推薦，采用MRI或EUS影像學(xué)進(jìn)行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)，每6個(gè)月隨訪1次，之后每年隨訪1次；福岡指南對(duì)BD-IPMN術(shù)后隨訪要求更加嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)于高?；颊?胰腺癌家族史、切緣陽(yáng)性、病理類(lèi)型為非腸型)腫瘤切除術(shù)后，建議至少間隔6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪監(jiān)測(cè)，而其他情況的BD-IPMN，每 6～12個(gè)月進(jìn)行1次評(píng)估。因此，筆者建議胰腺腫瘤切除術(shù)后，需要根據(jù)手術(shù)術(shù)式、病理類(lèi)型、切緣狀態(tài)以及殘留胰腺情況進(jìn)行定期個(gè)體化隨訪。

表2 分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的非手術(shù)隨訪策略

四、總結(jié)與展望

綜上所述，目前影像學(xué)和臨床特征對(duì)BD-IPMN惡變預(yù)測(cè)特異性低，臨床上細(xì)針穿刺活檢準(zhǔn)確率也較低。因此，預(yù)測(cè)惡性腫瘤的發(fā)生仍面臨巨大挑戰(zhàn)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和血小板與淋巴細(xì)胞比值是胰腺囊性腫瘤惡變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但仍需得到有效證實(shí)。最近胰管鏡檢查(spy glass系統(tǒng))在胰腺囊性腫瘤診斷中興起，未來(lái)有望成為胰腺疾病的主流檢查方式。同時(shí)，胰腺腫瘤穿刺也是目前討論的熱點(diǎn)，囊液成分有助于在生物學(xué)上鑒別高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤，還能結(jié)合囊液中的IL-1β、MUC4和PTGES2來(lái)進(jìn)一步區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤，彌補(bǔ)目前指南在特異度和靈敏度方面的不足。在治療方面，BD-IPMN的術(shù)后輔助治療已在臨床開(kāi)展，雖然已有較多數(shù)據(jù)證明輔助治療對(duì)浸潤(rùn)性BD-IPMN有益處，但目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)，因此大部分患者僅單獨(dú)使用吉西他濱，只有少部分聯(lián)合其他化療藥物治療。關(guān)于浸潤(rùn)性的IPMN系統(tǒng)治療方案尚未達(dá)成一致，還需進(jìn)一步探討浸潤(rùn)性BD-IPMN的術(shù)后輔助治療方案。同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)多中心合作并開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究，通過(guò)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)BD-IPMN的規(guī)范化治療與隨訪。

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