周游 路國濤 王丹 胡良皞

1海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433；2揚州大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，揚州 225000

【提要】 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是AP的一種嚴重并發(fā)癥，有較高發(fā)病率和病死率，根據(jù)預測因素構(gòu)建模型及早識別并發(fā)ARDS的高危人群具有重要意義。

AP是臨床最常見的胰腺疾病，其全球發(fā)病率約為34例/10萬人[1-2]。根據(jù)是否存在持續(xù)性器官功能衰竭、局部和全身并發(fā)癥，2012亞特蘭大分級和分類系統(tǒng)將AP分為輕癥、中度重癥和重癥[3]，約20%的輕癥AP患者病情可發(fā)展為中或重癥，并伴隨嚴重器官功能衰竭[4-5]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一種以難治性低氧血癥、雙肺廣泛實變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的肺部炎癥綜合征[1,5]。研究表明，ARDS是AP最常見的器官功能衰竭類型[3]。盡管疾病的預防和治療技術(shù)已大大提高，但ARDS的發(fā)病率和病死率仍達到30%～40%[2,6]。因此，及早預測AP患者發(fā)生ARDS具有重要意義。本文對目前國內(nèi)外已有的AP并發(fā)ARDS危險因素和預測模型研究進行綜述，以期為相關(guān)預測模型的建立提供參考。

一、預測因素

AP并發(fā)ARDS的機制尚不明確。現(xiàn)有研究認為，胰腺自消化啟動后，大量胰酶進入血液循環(huán)，損傷肺泡表面活性物質(zhì)，同時胰腺炎癥釋放的炎性細胞和炎性遞質(zhì)，損傷毛細血管內(nèi)皮，使血管通透性增加，引發(fā)肺水腫[7]。目前國內(nèi)外已有一系列關(guān)于AP并發(fā)ARDS的危險因素研究，為預測因素的選擇提供了參考。

人口學因素如年齡已被證實與AP并發(fā)ARDS相關(guān)。多項研究表明，年齡>50歲可協(xié)助預測ARDS[8-11]，這可能與高齡患者常合并基礎病，心肺功能較差，呼吸道纖毛擺動能力減弱，痰液積蓄，易肺部感染有關(guān)；且高齡患者免疫力差，難以抵抗AP引起的全身炎癥反應。

一些炎癥指標，如C反應蛋白、中性粒細胞已被證實與AP并發(fā)ARDS相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白>150 mg/L，中性粒細胞>14×109/L可有效預測ARDS[11-13]。Samanta等[14]前瞻性收集了肺損傷AP患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在肺損傷進程中，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β持續(xù)升高，IL-10顯著下降，各種炎癥因子在AP并發(fā)ARDS的過程發(fā)揮重要作用。此外，該研究還評估了IL-6、IL-8的預測價值，結(jié)果表明，兩細胞因子聯(lián)合預測時表現(xiàn)優(yōu)于單個因子，AUC為0.924；與全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)合并構(gòu)建預測模型，當IL-6>80 pg/ml或IL-8>100 pg/ml時，可較準確預測ARDS(AUC分別為0.855、0.837)。近年來，一些新的生物標志物也被證實與ARDS相關(guān)。Lu等[15]發(fā)現(xiàn)AP患者血清中12個顯著表達的miRNA，這些miRNA可能參與了ARDS的病理過程并具有預測價值；Shi等[16]研究表明，miRNA-127可能有助于AP并發(fā)ARDS預測。此外，γ-烯醇酶在大鼠模型中已被證實可在肺組織損傷前提示肺損傷的發(fā)生[17]。

在眾多研究中，臨床評分系統(tǒng)也被作為AP并發(fā)ARDS的預測因素，如急性生理學與慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)、Ranson評分和CT嚴重指數(shù)(CT severity index,CTSI)[9-10,18]。然而，APACHEⅡ最初并非是為AP設計的評分系統(tǒng)，且許多參數(shù)需在ICU才能測定，Ranson評分在入院48 h后才能全部完成評估[19]。因此上述評分是否對AP并發(fā)ARDS具有早期預測價值還需進一步驗證。

肺部超聲也在ARDS的預測中表現(xiàn)出了相關(guān)價值。Skouras等[20]研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)ARDS的AP患者的肺部超聲中更多出現(xiàn)了彗星尾征。此外，如呼吸頻率[11-13,18]、血糖[9,11]、合并感染[9, 12]、吸煙史[8,18]、低蛋白血癥[11,13]也在不同研究中表現(xiàn)出了組間差異性，但能否作為預測因素被納入ARDS的早期預測模型仍需進一步驗證。

二、預測模型

1．LIPS評分：2011年，Trillo Alvarez等[21]選擇了7個易感因素(嚴重外傷、高風險手術(shù)、敗血癥、休克、肺炎、誤吸、胰腺炎)和7個調(diào)節(jié)因素(呼吸頻率>30次/min、酗酒史、吸煙史、低蛋白血癥、氧氣支持、化療、糖尿病史)作為預測因子，回顧性分析了409例ICU患者的臨床資料，通過邏輯回歸(logistic regression, LR)建立了肺損傷預測評分(lung injury prediction score, LIPS)。結(jié)果顯示，AUC為0.84，LIPS評分>3分時，靈敏度為41%，特異度為90%，陽性預測值為46%。經(jīng)由467例具有至少一種易感因素的患者組成前瞻性驗證隊列外部驗證后，AUC為0.84，LIPS評分>3分時，靈敏度為69%，特異度為84%，陽性預測值為24%。LIPS評分在兩隊列中都表現(xiàn)出了相似的良好性能。隨后，Gajic等[22]從22家不同規(guī)模的醫(yī)療中心納入5 584例患者以驗證LIPS評分。結(jié)果顯示，LIPS評分>4分時，AUC為0.80，靈敏度為69%，特異度為78%，陰性預測值為97%，陽性預測值為18%。LIPS評分可直接利用電子病歷系統(tǒng)中記錄的患者數(shù)據(jù)，方便操作，可協(xié)助醫(yī)護人員及早識別具有發(fā)生ARDS風險的患者。然而，這兩項研究中，由于ARDS的發(fā)病率較低，導致LIPS評分的陽性預測值均較低，這限制了其在臨床應用中的推廣；并且，兩項研究中分別僅有1%和6%的病例患有胰腺炎，使得LIPS評分在AP患者中應用的可靠性仍需要進一步驗證。

2．MAPS評分：在LIPS評分的研究基礎上，Xie等[23]開展了一項旨在建立適用于中國人群的ARDS預測評分的研究。該研究將13家三級醫(yī)院的479例患者作為回顧性推導隊列，198例患者作為前瞻性驗證隊列。通過LR構(gòu)建并驗證了改良ARDS預測評分(modified ARDS prediction score, MAPS)，確定了并發(fā)ARDS的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，AP、肺炎、低蛋白血癥、酸中毒和高呼吸頻率是ARDS的高危因素。推導隊列中，AUC為0.809；當決斷值為4時，靈敏度為66%，特異度83%，陽性預測值48%，陰性預測值91%。在驗證隊列中，MAPS表現(xiàn)出了相似性能，AUC為0.792。所有患者MAPS評分的AUC為0.818，預測表現(xiàn)優(yōu)于LIPS評分(AUC=0.770)。相比于LIPS評分，MAPS評分只選取了7個危險因素進行預測，臨床操作更加方便。在推導隊列中，有22.6%發(fā)生ARDS的病例患有AP，相較于先前類似研究[21-22]，MAPS評分更適用于AP患者并發(fā)ARDS的預測。

3．PASS和CSSS評分：作為兩種新預測評分，胰腺炎活動評分系統(tǒng)(pancreatitis activity scoring system, PASS)和中國簡易評分系統(tǒng)(Chinese simple scoring system, CSSS)還未在AP并發(fā)癥預測領(lǐng)域被廣泛使用。PASS評分系統(tǒng)在2017年由美國南加州一個胰腺研究小組通過德爾菲法收集國際專家意見構(gòu)建，以預測AP不同階段患者的疾病活動性[24]。PASS評分以器官功能衰竭、全身炎癥反應綜合征、腹痛、阿片類藥物使用劑量和口服固體飲食耐受性為輸入?yún)?shù)，在南加州5個獨立的醫(yī)療中心得到了驗證。Wang等[25]回顧性分析了585例SAP患者的臨床資料，納入血肌酐、血糖、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、心率和胰腺壞死程度構(gòu)建了CSSS評分以預測患者預后和疾病嚴重程度。在病死率預測方面，該評分表現(xiàn)與APACHEⅡ一致，優(yōu)于Ranson評分、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)和CTSI；在嚴重程度預測方面，CSSS評分系統(tǒng)優(yōu)于傳統(tǒng)評分模型。

在一項比較傳統(tǒng)評分系統(tǒng)與新評分系統(tǒng)在預測AP嚴重程度和預后準確性研究中，Wu等[26]將入院后48 h 測定的Ranson、Glasgow評分和BISAP與PASS、CSSS評分進行比較。在ARDS的預測方面，以195為決斷值時PASS的AUC為0.936，顯著優(yōu)于Ranson評分(AUC=0.745)、Glasgow評分(AUC=0.784)、BISAP(AUC=0.834)；以2為決斷值時，CSSS評分AUC為0.820，與傳統(tǒng)評分相似。但該研究為一項單中心的回顧性研究，且納入的AP患者入院時間存在差異，因此未來仍需多中心的前瞻性研究以驗證各種新型評分系統(tǒng)在AP并發(fā)ARDS中的應用。

4．統(tǒng)計學模型：目前適用于AP的ARDS預測模型研究還較少。張友健等[12]回顧性收集了219例SAP患者的臨床資料，通過LR建立了AP并發(fā)ARDS風險評估模型。該模型包含了合并感染、呼吸>30次/min、C反應蛋白>150 mg/L、中性粒細胞>14×109/L、APACHEⅡ>11、Ranson評分>5分6個危險因素和ALB>30 g/L一個保護因素。模型準確率為90%。

作為臨床研究中最常用的統(tǒng)計學方法，LR具有算法簡單，運算速度快的優(yōu)點；同時，在預測任務中，由于LR所提供的重要預測因素系數(shù)具有良好的解釋性，風險評分和預測模型大多基于其建立[27-29]。但隨著數(shù)據(jù)維度和復雜性的上升，以及特征之間出現(xiàn)的復雜關(guān)系，統(tǒng)計學模型的預測精度也隨之下降[30]。

5．機器學習模型：隨著計算機技術(shù)的發(fā)展和臨床大數(shù)據(jù)的完善，機器學習在疾病診斷、預后判斷、圖像識別等領(lǐng)域已被廣泛使用[31-33]，利用機器學習算法進行數(shù)據(jù)分析已逐漸成為新的研究熱點。由于機器學習能自動尋找特征間的復雜關(guān)系以輔助預測，并能充分利用電子病歷系統(tǒng)中的龐大多維數(shù)據(jù)[34]，已開始有研究者嘗試使用機器學習模型對SAP并發(fā)ARDS進行預測。Fei等[35]回顧性分析了217例SAP患者的病歷資料，選取年齡、性別、體溫、體重指數(shù)、白細胞計數(shù)、血糖、血鈣、淀粉酶、乳酸脫氫酶、白蛋白、C反應蛋白、血氧飽和度、胰腺壞死率13個預測因素作為輸入變量，隨機選擇70%患者作為訓練數(shù)據(jù)，15%患者分別作為驗證數(shù)據(jù)和測試數(shù)據(jù)構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型。結(jié)果顯示該模型靈敏度(87.5%比75.0%)、特異度(83.3%比70.8%)、陽性預測值(95.2%比46.2%)、AUC(0.859±0.048比0.701±0.041)優(yōu)于LR模型，其中胰腺壞死率、乳酸脫氫酶、血氧飽和度為位列前三的預測因素，相較于統(tǒng)計學模型，基于機器學習的預測模型表現(xiàn)出了更高的預測精度，更有助于臨床進行疾病風險篩查。

然而，以人工神經(jīng)網(wǎng)絡為代表的機器學習模型也存在其自身的不足，即黑盒效應。盡管人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型有著更好的預測性能，但這種性能的提升是通過增加模型復雜度實現(xiàn)的，模型的推導和特征選擇過程完全在一個黑盒中進行，這大大削弱了模型的可解釋性。近年來，更多研究開始關(guān)注機器學習的可解釋性[36-37]。未來，AP并發(fā)ARDS的機器學習模型研究應不僅關(guān)注于高性能，更應著眼于良好的模型解釋性。

三、小結(jié)

縱觀AP并發(fā)ARDS危險因素和預測模型的研究現(xiàn)狀，尚未有一種明確的單一生物標志物可準確預測ARDS的發(fā)生，臨床仍缺乏一個專門為AP設計且經(jīng)過多中心、大樣本隊列驗證的ARDS預測模型。隨著計算機技術(shù)和人工智能的發(fā)展，以機器學習為代表的預測模型正在逐步取代傳統(tǒng)統(tǒng)計學模型，在疾病預測領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的準確性。未來，相關(guān)研究應不斷加強臨床大數(shù)據(jù)庫的建設，將大數(shù)據(jù)和計算機技術(shù)相結(jié)合，繼續(xù)開發(fā)高質(zhì)量的臨床預測模型，從而提高AP并發(fā)ARDS的早期發(fā)現(xiàn)率，減輕患者痛苦和醫(yī)療投入，改善患者預后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突