高玉杰 周妮娜 李雨 奇 張偉 張鵬博 羅曉 燕

1 內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，赤峰 024000；2 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科，北京 100089

目前，肺癌仍是全球癌癥患者的主要病死原因之一，統(tǒng)計結(jié)果顯示，2018 年全球新增肺癌患者2 093 000 例，占全球癌癥患者總例數(shù)的12.22%[1]。其中，80%以上的肺癌都是非小細(xì)胞肺癌，早期非小細(xì)胞肺癌通常以孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodules，SPN）的形式發(fā)生，缺少臨床癥狀[2]。

肺結(jié)核是由結(jié)核分支桿菌引起的一種常見的肉芽腫性炎癥，在許多發(fā)展中國家由于衛(wèi)生條件相對較差而得以流行，是繼獲得性免疫缺陷綜合征之后由感染導(dǎo)致病死的第2 大原因[3]。2019 年，全球感染肺結(jié)核的患者約有1000 萬例，其中約130 萬例死于該病[4]。肺結(jié)核在18F-FDG PET/CT 上亦可以表現(xiàn)為類似肺癌的高代謝SPN。

紋理分析是計算機輔助診斷的一個分支[5]，其采用計算機圖像分析技術(shù)對人眼無法識別的每個像素的空間分布和信號強度特點進行描述，通過特定的紋理參數(shù)量化評估相似病灶組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，從而對病灶進行鑒別診斷。本研究探討MaZda 紋理分析軟件對18F-FDG PET/CT 圖像中的高代謝SPN鑒別診斷的增益價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月至2020 年6 月在內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院（39 例）和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（69 例）行18F-FDG PET/CT 檢查且符合入組條件的108 例患者的資料，其中男性68 例、女性40 例，年齡35～72 歲，中位年齡50 歲。包括肺結(jié)核患者45 例（肺結(jié)核組）；肺癌患者63 例（肺癌組），其中腺癌55 例、鱗癌6 例、類癌1 例、肉瘤樣癌1 例。

所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SPN 定義[6]，結(jié)節(jié)長徑為1～3 cm，實性，結(jié)節(jié)周圍無衛(wèi)星病灶、肺不張、胸腔積液或肺門淋巴結(jié)腫大等伴隨病變；（2）在PET 圖像上，結(jié)節(jié)表現(xiàn)為高代謝，且SUVmax≥2.5；（3）手術(shù)或穿刺活檢組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實為肺癌或肺結(jié)核。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)節(jié)為小結(jié)節(jié)或腫塊，長徑<1 cm 或>3 cm；（2）結(jié)節(jié)為磨玻璃或亞實性結(jié)節(jié)；（3）結(jié)節(jié)伴衛(wèi)星病灶、肺不張、胸腔積液或肺門淋巴結(jié)腫大；（4）在PET 圖像上，結(jié)節(jié)表現(xiàn)為非高代謝，且SUVmax<2.5；（5）未經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實或組織病理學(xué)檢查結(jié)果診斷不明確。

1.3 檢查方法

所有患者檢查前均空腹4～6 h 以上，空腹血糖水平<11.1 mmol/L。根據(jù)患者體重按3.0～3.7 MBq/kg靜脈注射18F-FDG，18F-FDG 由日本住友 HM-10HC+醫(yī)用回旋加速器及住友多功能合成模塊生產(chǎn)，pH 值為7.0～7.5，放射化學(xué)純度>99%?；颊甙察o休息50～60 min，休息期間飲水1 000～1 500 ml 充盈胃腸道，檢查前排空小便。所有患者的檢查均采用德國西門子公司Biograph mCT-64 PET/CT 掃描儀。掃描期間患者取仰臥位，雙上肢上舉，掃描范圍自顱頂至股骨中段。CT 為64 層螺旋CT，采集參數(shù)：管電壓120 kV、管電流100 mA、層厚3 mm、螺距0.8。PET 采集參數(shù)：采用三維模式采集，采集時間為1.5 min/床位，共采集8～9 床位。采用飛行時間技術(shù)配合高清迭代重建，迭代次數(shù)3，子集數(shù)21，PET 數(shù)據(jù)行CT 衰減校正后輸出PET 影像。

1.4 主觀定性診斷

由2 名具有5 年以上工作經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師應(yīng)用北京麥迪克斯科技有限公司的診斷軟件MEMRS 醫(yī)學(xué)圖像傳輸系統(tǒng)v8.0.11 并采用盲法判斷上述PET/CT 圖像中病灶的良惡性，診斷結(jié)果不一致時，協(xié)商達(dá)成一致。之后與組織病理學(xué)檢查結(jié)果對照計算診斷的錯判率、靈敏度和特異度。

定性診斷標(biāo)準(zhǔn)：因本研究選取的都是高代謝SPN，所以不以SUVmax≥2.5 作為診斷良惡性的依據(jù)，而以CT 形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為主要診斷指標(biāo)，以PET 代謝是否均勻為次要診斷指標(biāo)進行綜合判斷。惡性征象：分葉征、短毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、支氣管血管集束征、代謝均勻。良性征象：缺乏分葉、邊界清晰、邊緣光滑、粗鈣化、粗長索條、胸膜黏連、代謝不均。

1.5 紋理分析

將所有患者的CT 及PET 圖像以DICOM 格式導(dǎo)出至電腦，采用開源紋理分析軟件MaZda（V4.6）（http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda）分別對病灶CT 和PET 圖像進行紋理分析。選擇SPN 橫斷面最大層面圖像及相鄰上下兩層圖像，手動勾畫ROI，分別采用Fisher 系數(shù)、分類錯誤概率（classification error probability，POE）+平均相關(guān)系數(shù)（average correlation coefficients，ACC）、交互信息（mutual information，MI）以及三者的聯(lián)合方法（Fisher+POE+ACC+MI，F(xiàn)PM）篩選具有鑒別意義的紋理特征。紋理特征包括灰度直方圖、絕對梯度、游程矩陣、共生矩陣、自回歸模型及小波變換等6類特征，共有298 種紋理特征參數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用MaZda 自帶的B11 軟件對上述篩選的紋理特征進行原始數(shù)據(jù)、主成分、線性分類和非線性分類的分析，對SPN 的良惡性進行鑒別，以錯判率評價其診斷效能。應(yīng)用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間的比較采用獨立樣本t檢驗（方差齊）；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間的比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對SUVmax和MaZda 分析所得的紋理參數(shù)行ROC 曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

由表1 可知，肺癌與肺結(jié)核患者在性別及SPN 長徑間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；年齡的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；肺癌組患者SPN 的平均SUVmax高于肺結(jié)核組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1 肺癌與肺結(jié)核患者一般臨床資料的對比Table 1 Comparison of basic information between lung cancer patients and tuberculosis patients

2.2 主觀定性診斷

主觀定性診斷高代謝SPN 為肺癌或肺結(jié)核的錯判率為26.9%（29/108）、靈敏度為93.7%（59/63）、特異度為35.9%（14/39）。以SUVmax作為鑒別診斷依據(jù)，ROC AUC 為0.790（95%CI：0.674～0.906）（圖1），當(dāng)SUVmax臨界值為5.3 時，靈敏度為82.9%、特異度為64.0%、錯判率為25.0%（27/108）。

圖1 最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值作為鑒別診斷肺癌與肺結(jié)核結(jié)節(jié)變量的受試者工作特征曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curve when maximum standardized uptake value was used as a variable for the differential diagnosis of lung cancer and pulmonary tuberculosis nodules

2.3 SPN 紋理分析

SPN 紋理分析結(jié)果顯示，對于CT 和PET 圖像，F(xiàn)PM 紋理特征篩選聯(lián)合非線性分類分析診斷的錯判率均最低，分別為8.33%和1.85%（表2），比主觀定性診斷和基于SUVmax的ROC 曲線分析診斷的錯判率均小，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.800、27.457，均P<0.05）。與CT 紋理分析結(jié)果相比，PET 紋理分析鑒別肺癌與肺結(jié)核的錯判率更低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.694，P<0.05）；然而，當(dāng)主觀定性診斷與基于SUVmax的ROC 曲線分析結(jié)果比較時，錯判率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.096，P>0.05）。圖2 為1 例右肺上葉腺癌患者的CT、PET 圖像手動勾畫SPN ROI 的前后對比圖。

圖2 右肺上葉腺癌患者（男性，54 歲）的CT、PET 圖像手動勾畫SPN 感興趣區(qū)的前后對比圖 A 為SPN 最大層面CT 圖像；B 為勾畫感興趣區(qū)后的SPN 最大層面CT 圖像；C 為SPN 最大層面PET 圖像；D 為勾畫感興趣區(qū)后的SPN 最大層面PET 圖像。CT 為計算機體層攝影術(shù)；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；SPN 為孤立性肺結(jié)節(jié)Figure 2 Comparison of the solitary pulmonary nodules' region of interest before and after manual delineation of CT and PET images in a patient (male, 54 years old) with adenocarcinoma of the right upper lobe

表2 各種紋理特征篩選方法聯(lián)合分類分析方法診斷肺結(jié)核與肺癌高代謝孤立性肺結(jié)節(jié)錯判率的對比（%）Table 2 Comparison of the misclassified rates during various texture feature selection combined with feature classified analysis methods in identifying pulmonary tuberculosis and lung cancer hypermetabolic solitary pulmonary nodules (%)

對FPM 篩選出的PET 圖像的30 個紋理特征參數(shù)分別行ROC 曲線分析，由圖3 可見，灰度游程矩陣中的垂直方向長行程補償、灰度游程矩陣中的135°方向長行程補償和灰度共生矩陣中的逆差距紋理特征最具鑒別診斷價值，相應(yīng)AUC 分別為0.901（95%CI：0.820～0.983）、0.890（95%CI：0.803～0.977）和0.890（95%CI：0.804～0.976）。

圖3 正電子發(fā)射斷層顯像圖前3 位最具鑒別診斷價值的孤立性肺結(jié)節(jié)紋理特征的受試者工作特征曲線Figure 3 Receiver operating characteristic curves of the first three solitary pulmonary nodules texture features of positionemission tomography images that are most valuable for differential diagnosis

3 討論

SPN 包括良惡性腫瘤、感染性病變和非感染性病變等。不同原因?qū)е碌腟PN 在治療方法和預(yù)后上有著明顯不同[7]。在影像學(xué)診斷中，SPN 的良惡性鑒別一直是困擾影像科醫(yī)師的難題，CT 醫(yī)師通過分析惡性征象（分葉征、短毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征）和良性征象（邊緣光滑、粗鈣化、衛(wèi)星病灶）以及結(jié)合臨床癥狀和化驗檢查結(jié)果等對SPN 進行鑒別診斷，但準(zhǔn)確率不高。18F-FDG PET/CT 的出現(xiàn)使SPN 的科學(xué)研究從普通的形態(tài)學(xué)向功能與形態(tài)相結(jié)合的方向發(fā)展，18F-FDG 是放射性核素標(biāo)記的葡萄糖結(jié)構(gòu)類似物，增殖活躍的腫瘤細(xì)胞能攝取更多的18F-FDG 并使其磷酸化而滯留于細(xì)胞內(nèi)。大多數(shù)惡性腫瘤的SUV 相對較高，因此18F-FDG PCT/CT 對肺部惡性病變具有一定的診斷價值[8-9]，以 SUVmax≥2.5 作為鑒別肺結(jié)節(jié)良、惡性的臨界值具有較高的可信度[10]。Jeong 等[6]發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 診斷SPN 的準(zhǔn)確率比單純的CT 或PET 高很多，其靈敏度和特異度分別為88%和77%。

肺結(jié)核在影像學(xué)上的表現(xiàn)具有多樣性，當(dāng)其表現(xiàn)為SPN 時，CT 圖上缺乏鈣化灶、樹芽征、衛(wèi)星病灶等典型征象；PET 圖像上因肉芽腫的存在也表現(xiàn)為類似于肺癌結(jié)節(jié)的高代謝病灶，加之影像醫(yī)師普遍存在“寧左勿右”的診斷心理，因此極易將其誤診為肺癌。然而，二者在治療上卻有很大差異，惡性肺結(jié)節(jié)需要盡早手術(shù)切除，這樣不僅可以大大提高臨床治療效果，還能明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長其壽命；肺結(jié)核結(jié)節(jié)僅需要隨診觀察或行規(guī)范的抗結(jié)核治療即可，預(yù)后較好。所以，對肺癌和肺結(jié)核進行鑒別診斷意義重大。Niyonkuru 等[11]在結(jié)核病流行地區(qū)對表現(xiàn)為SPN 的肺癌和肺結(jié)核患者的研究結(jié)果顯示，無論是根據(jù)SUVmax還是結(jié)節(jié)的大小都不能提供鑒別二者的有價值的信息，18F-FDG PET/CT 診斷肺癌的靈敏度高、特異度低，且具有較高的假陽性率，這與本研究中2 名醫(yī)師的主觀判斷和基于SUVmax的ROC 曲線分析所得的結(jié)果一致。

影像組學(xué)指的是用計算機從影像圖像中提取數(shù)據(jù)，使用機器學(xué)習(xí)算法，定量分析與疾病發(fā)病機制相關(guān)的非視覺圖像特征。這些特征大致可分為4 類：強度特征、結(jié)構(gòu)特征、小波特征、紋理特征。一般流程包括圖像獲取及重建、病灶分割、特征提取和選擇以及模型構(gòu)建[12]。

強度特征是從直方圖分布強度中得出的，在圖像直方圖中像素強度的范圍和對應(yīng)的像素頻率被展現(xiàn)，反映腫瘤區(qū)域的全局特征，統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括平均值、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、偏度、能量、熵、均勻性和方差。結(jié)構(gòu)特征是最基本的，其基于形狀、體積和微分測量等特征描述腫瘤，如表面積和體積比，越大的表面積體積比表示腫瘤表面越不光滑，說明具有更大的惡性潛能[13]。因此，可以使用形狀特征區(qū)分惡性和良性肺結(jié)節(jié)。然而，體積參數(shù)在預(yù)測治療反應(yīng)上比傳統(tǒng)方法更好[14-15]。小波特征連同傅立葉特征能識別不同空間頻率的圖像，加博爾小波通常用于肺結(jié)節(jié)的檢測，并通過捕獲肺結(jié)節(jié)與周圍結(jié)構(gòu)的空間頻率差異進行整體響應(yīng)而工作[16]。

紋理特征可定量反映給定區(qū)域內(nèi)不同強度像素之間空間關(guān)系的特點和相互作用的強度[17]。其通過對一個3×3 的像素矩陣賦予局部二進制模式，依據(jù)中心像素與周圍相鄰的8 個像素的強度關(guān)系，每個矩陣的中心像素獲得一個值?；谶@個概念獲得了許多紋理特點，比如：鄰域灰度差矩陣、游程矩陣、共生矩陣等。

紋理分析利用圖像像素的灰度值變化規(guī)律及其分布模式反映肉眼不可見的微觀異質(zhì)性，定量顯示圖像像素的細(xì)微變化，不受主觀分析和專業(yè)水平以及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像固有限制的影響，可用于各種圖像的分析，不同的分析軟件能夠分析的紋理特征有一些差別。MaZda 軟件于1996 年由波蘭羅茲技術(shù)大學(xué)電子學(xué)院開發(fā)，是一款持續(xù)改進和更新的、具有代表性的紋理分析軟件，其進行紋理分析的方法包括灰度直方圖、絕對梯度、灰度共生矩陣、游程矩陣、小波變換和自回歸模型[18]。這些方法可以得到300 余種紋理特征，本研究也進行了上述6 種方法的紋理特征分析，得到了298 種紋理特征。最初，MaZda 紋理分析的目標(biāo)是分析MRI 圖像紋理，然而，其在分析其他類型的紋理圖像時（包括X 射線和相機圖像方面）也顯示出了有效性，目前已將其應(yīng)用于骨、乳腺、肌肉及肝癌等多種疾病的研究[19-22]。用紋理分析對CT 圖像中的肺結(jié)節(jié)進行良惡性鑒別時，能提供很多有用的參考信息，鄂林寧等[23]認(rèn)為，熵、相關(guān)性及對比度等紋理特征聯(lián)合鑒別炎癥結(jié)節(jié)與癌結(jié)節(jié)的AUC 達(dá)0.931。盡管如此，紋理分析用于18F-FDG PET/CT 上的研究仍然很少，本研究選取在PET/CT 上最易誤診的肺結(jié)核結(jié)節(jié)與肺癌結(jié)節(jié)作鑒別研究，結(jié)果顯示，無論是CT 圖像還是PET 圖像，紋理分析的錯判率均較主觀定性診斷更低，也較單獨應(yīng)用SUVmax具有更強的鑒別診斷能力（AUC 更大），紋理分析能夠為SPN 的鑒別診斷提供有價值的輔助信息；另外PET 圖像紋理分析較CT 圖像的錯判率更低，達(dá)1.85%（2/108），分析其原因，一方面是由于大多數(shù)肺癌結(jié)節(jié)較肺結(jié)核結(jié)節(jié)具有更大的SUV，另一方面可能是由于肺結(jié)核結(jié)節(jié)內(nèi)部成分較復(fù)雜，由干酪性壞死、微鈣化及肉芽腫等代謝不均一的物質(zhì)組成，而紋理分析更能反映人眼所不能識別的內(nèi)部代謝上的細(xì)微差別。與此相反，肺癌結(jié)節(jié)內(nèi)部組成成分較單一，代謝為均勻性高代謝。這也進一步解釋了屬于二階統(tǒng)計學(xué)特征并反映腫瘤局部特征的灰度共生矩陣，本研究中逆差距最具鑒別診斷價值。同理，屬于高階統(tǒng)計學(xué)特征且能反映腫瘤內(nèi)部相鄰區(qū)域細(xì)微代謝差異的灰度游程矩陣，本研究結(jié)果顯示，垂直方向和135°方向的長行程補償在二者的鑒別診斷上更具增益價值。

本研究的不足之處：樣本量較小，尚不能完成后續(xù)影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)及交叉驗證的研究工作，進一步研究需要多中心大樣本的數(shù)據(jù)支持。本研究僅對臨床易誤診的2 類高代謝SPN（SUVmax≥2.5）作鑒別研究，存在選擇性偏倚的可能。勾畫SPN 輪廓受主觀因素影響，并且僅勾畫了最大層面及相鄰上下兩層的圖像，后續(xù)研究一方面應(yīng)探索SPN 自動分割，另一方面應(yīng)納入SPN 整體。

綜上所述，MaZda 紋理分析對于鑒別高代謝的SPN 良惡性有增益價值，可以提高其診斷的準(zhǔn)確率。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 高玉杰負(fù)責(zé)紋理分析、論文的撰寫；周妮娜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析；李雨奇、張偉負(fù)責(zé)孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的主觀診斷；張鵬博負(fù)責(zé)病例的收集與整理；羅曉燕負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計、論文撰寫的指導(dǎo)