吳凡 李林法 易賀慶

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，杭州 310022

骨轉(zhuǎn)移瘤最常見于晚期惡性腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌（prostate cancer，PCa）、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等[1]。骨轉(zhuǎn)移瘤嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，尤其是其引起的頑固性骨痛、病理性骨折、脊髓受壓和高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SRE）。

目前臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤的常用方法包括手術(shù)、放化療、激素治療、中藥治療等[2]。但骨轉(zhuǎn)移瘤并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率依舊較高，其中胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌和肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的總生存期（overall survival time，OS）均<6 個(gè)月[3]。因此，骨轉(zhuǎn)移瘤的早期診斷與有效治療對(duì)提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后至關(guān)重要。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床研究的發(fā)展，骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷方法和治療策略也在不斷更新和改進(jìn)。近年來(lái)，放射性藥物靶向治療成為骨轉(zhuǎn)移瘤的重要治療方法之一。

1 放射性核素靶向治療

放射性核素靶向治療是一種將輻射直接作用于靶腫瘤細(xì)胞或其微環(huán)境的治療方式，其具有方法簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少、療效好等優(yōu)點(diǎn)，已成為骨轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方法之一。放射性藥物釋放的α、β 粒子產(chǎn)生的電離輻射可以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用、抑制痛感化學(xué)物質(zhì)的分泌、破壞腫瘤組織周圍的痛覺傳出神經(jīng)、減輕腫瘤組織對(duì)神經(jīng)的壓迫等[4]。放射性藥物不僅可以治療骨轉(zhuǎn)移瘤，還可以從多個(gè)方面緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的頑固性骨痛[5]。

自20 世紀(jì)40 年代β 粒子放射性核素131I 首次應(yīng)用于DTC 骨轉(zhuǎn)移的治療以來(lái)[6]，惡性腫瘤的放射性藥物靶向治療不斷發(fā)展，如89SrCl2注射液為常用的骨轉(zhuǎn)移瘤所致骨痛的經(jīng)典治療藥物，其他用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤的β 粒子放射性核素還包括153Sm、188Rc、90Y、177Lu 等。這些核素具有治療骨轉(zhuǎn)移瘤的良好物理特性，主要用于PCa、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移所致骨痛的緩解和部分病灶的清除[7]。但β 粒子放射性藥物治療尚不能完全滿足骨轉(zhuǎn)移瘤患者的治療需求。

與β 粒子放射性藥物治療相比，α 粒子放射性藥物治療體現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)。β 粒子的電離能力較α 粒子弱，β 粒子主要通過(guò)產(chǎn)生自由基間接作用于腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致其 DNA 損傷，以 DNA 單鏈斷裂為主[8]；而α 粒子可直接作用于DNA，造成無(wú)法修復(fù)的 DNA 雙鏈斷裂[9]。α 粒子的穿透能力弱，能將更多的能量釋放在更小的體積中，可以對(duì)腫瘤細(xì)胞造成更大的殺傷力，同時(shí)對(duì)鄰近的正常組織產(chǎn)生較低的細(xì)胞毒性[10-11]。另外，在很大程度上，α 粒子的輻射生物效應(yīng)不受外在因素的影響，可以有效地對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[12]。如腫瘤乏氧是放療抵抗的一個(gè)重要因素[13]，但由于α 粒子具有很高的傳能線密度，可直接作用于DNA 導(dǎo)致其雙鏈斷裂，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性凋亡，避免了乏氧導(dǎo)致的腫瘤放療抵抗。因此，α 粒子放射性藥物在靶向治療進(jìn)展期腫瘤方面具有一定的優(yōu)勢(shì)和潛力。

目前，用于臨床前和臨床試驗(yàn)研究的α 粒子放射性核素包括211At、212Pb、149Tb、227Th、225Ac、223Ra 等，其中用于骨轉(zhuǎn)移瘤治療并取得良好療效的核素有225Ac 和223Ra，其半衰期分別為10.1 d 和11.4 d，每次衰變均釋放4 個(gè)α 粒子和2 個(gè)β 粒子，具有治療腫瘤的良好物理特性。

2 α 粒子放射性藥物在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 223Ra 在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

223Ra 是一種發(fā)射α 粒子的堿土金屬元素，具有親骨性。當(dāng)患者靜脈注射223RaCl2后，其會(huì)在骨質(zhì)代謝活躍的區(qū)域（如骨轉(zhuǎn)移灶）與羥基磷灰石形成復(fù)合物[14]。同時(shí)，223Ra 也會(huì)濃聚在骨基質(zhì)中發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。由于具有以上優(yōu)勢(shì)和良好的臨床試驗(yàn)效果，2013 年5 月15 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了223RaCl2（Xofigo?）用于PCa 骨轉(zhuǎn)移的姑息治療[16]。

PCa 是男性最常見的惡性腫瘤，經(jīng)去勢(shì)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PCa 會(huì)演變成轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC），而PCa 的骨轉(zhuǎn)移最為常見[17]。PCa 骨轉(zhuǎn)移患者較無(wú)骨轉(zhuǎn)移患者的3 年和5 年生存率均顯著降低（均P<0.0001）[18]。手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、細(xì)胞免疫治療等均是PCa 的有效治療方法，但均存在一定的局限性。223RaCl2靶向治療mCRPC 骨轉(zhuǎn)移顯示出良好的應(yīng)用前景[19]。研究結(jié)果顯示，采用223RaCl2治療mCRPC 骨轉(zhuǎn)移，患者的耐受性良好，其在緩解骨痛、降低SRE 發(fā)生率、推遲SRE 發(fā)生時(shí)間、延長(zhǎng)OS、改善患者生活質(zhì)量等方面均有優(yōu)勢(shì)[20]。

2013 年，Wissing 等[21]報(bào)道，采用223RaCl2治療骨轉(zhuǎn)移瘤可以延長(zhǎng)mCRPC 患者的OS。在一項(xiàng)Alpharadin 治療癥狀性PCa （ALSYMPCA）的Ⅲ期臨床研究中，mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者接受了安慰劑或223RaCl2治療，結(jié)果顯示，經(jīng)223RaCl2治療的患者的中位OS 較安慰劑治療的患者延長(zhǎng)了3.6 個(gè)月（P<0.001）[21]。此外，Terrisse 等[22]的研究比較了α 粒子和β 粒子放射性藥物的治療療效，結(jié)果顯示，與β 粒子放射性核素89Sr 相比，α 粒子放射性核素223Ra 治療的mCRPC 患者的OS 獲益更大（P=0.004），但后者存在血液毒性（P=0.001）。

Sraieb 等[23]評(píng)估了30 例接受223RaCl2治療的mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示，223RaCl2治療不會(huì)明顯降低患者的生活質(zhì)量。此外，Caffo 等[24]回顧性分析了94 例mCRPC 患者的資料，其中85.1%的患者接受了223RaCl2治療，結(jié)果顯示僅有4 例發(fā)生3 級(jí)貧血、2 例3 級(jí)白細(xì)胞減少和1 例3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少，病理性骨折的發(fā)生率為2.1%。由此可見，223RaCl2對(duì)mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者的治療是安全耐受的，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化劑量，將不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低。

同時(shí)，使用223Ra 聯(lián)合激素、化療等方法治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(yàn)也取得了明顯的進(jìn)展。已有研究結(jié)果顯示，223RaCl2可以延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移瘤患者的OS，但與治療前使用化療藥物多西紫杉醇無(wú)關(guān)[25]。然而，Saad 等[26]報(bào)道了223Ra 聯(lián)合阿比特龍或地諾舒單抗治療可以延長(zhǎng)mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者的OS。綜上所述，223RaCl2治療使mCRPC 骨轉(zhuǎn)移患者多重受益，不僅可以緩解頑固性骨痛，還可以降低SRE的發(fā)生率、延長(zhǎng)OS。

2.2 225Ac 在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

225Ac 主要由229Ac 衰變產(chǎn)生。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在PCa 中過(guò)度表達(dá)，其與腫瘤的Gleason 評(píng)分和疾病分期相關(guān)[27]。68Ga-PMSA 已被應(yīng)用于PCa 的診斷[28]；225Ac-PSMA 治療PCa骨轉(zhuǎn)移也顯示了良好的應(yīng)用前景。

多數(shù)PCa 患者存在血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平升高，因此血清PSA 水平可作為225Ac-PSMA 治療PCa 臨床療效評(píng)判的指標(biāo)。Sathekge等[29]報(bào)道，在經(jīng)225Ac-PSMA-617 放射配體療法（RLT）治療的晚期PCa 患者中，82%的患者血清PSA 水平下降幅度≥90%。該研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)還報(bào)道了73 例接受225Ac-PSMA-617 治療的mCRPC 患者，結(jié)果顯示，82%的患者血清PSA水平下降，其中70%的患者血清PSA 水平下降幅度≥50%；多因素分析結(jié)果顯示，經(jīng)225Ac-PSMA-617 治療后，血清PSA水平下降幅度≥50%的患者的OS 和無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)；但該研究中有27 例患者出現(xiàn)貧血，5 例有基礎(chǔ)腎臟疾病的患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ級(jí)腎功能衰竭[30]。

此外，Azorín-Vega 等[31]通過(guò)體外細(xì)胞生物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)在簡(jiǎn)化的骨模型中評(píng)價(jià)177Lu-PSMA、225Ac-PSMA 和223RaCl2對(duì)PCa 細(xì)胞核的輻射劑量，結(jié)果表明，225Ac-PSMA 釋放的輻射劑量是177Lu-PSMA的900 倍，是223RaCl2的14 倍，這提示225Ac-PSMA 可能是治療PCa 骨轉(zhuǎn)移的最佳選擇，但還需要更多的研究以明確其有效性和安全性。

3 小結(jié)

目前，骨轉(zhuǎn)移瘤的治療方向主要集中在如何緩解骨痛和降低SRE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，全身治療聯(lián)合放射性藥物靶向治療可能使骨轉(zhuǎn)移瘤患者獲益更多并減少不良反應(yīng)。此外，α 粒子和β 粒子放射性藥物聯(lián)合治療有望實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，將骨轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床獲益最大化、不良反應(yīng)最小化[32]。同時(shí)，已有學(xué)者正在研究一些新型藥物（如程序性死亡受體1 抑制劑、阿唑單抗等）與223Ra 之間的協(xié)同性[33]，未來(lái)有希望將其聯(lián)合用于骨轉(zhuǎn)移瘤的治療。

綜上所述，α 粒子放射性藥物靶向治療不僅具有特異性強(qiáng)、精準(zhǔn)高效等優(yōu)點(diǎn)，在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中還可以從緩解頑固性骨痛、降低SRE 的發(fā)生率、延長(zhǎng)OS 等方面使患者多重受益。α 粒子放射性藥物在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)將在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療中發(fā)揮更大的作用。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 吳凡負(fù)責(zé)綜述的撰寫及修改；李林法負(fù)責(zé)綜述的立題、框架的建立、審閱及修改；易賀慶負(fù)責(zé)綜述的審閱及修改