薛少軍 王子 國 周軍濤 李險峰

1 山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院放療科，太原 030001

隨著頭頸部腫瘤發(fā)病率的升高以及發(fā)病漸趨年輕化，以放療和手術為基礎的綜合治療有了快速的發(fā)展，但是吞咽困難仍是頭頸部腫瘤患者放療后的常見并發(fā)癥，原發(fā)腫瘤位置（如喉或下咽）、侵犯范圍、手術切除、放療靶區(qū)及治療劑量等多種因素共同導致吞咽困難的形成[1]。頭頸部腫瘤放療后的吞咽困難會導致患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良、誤吸、吸入性肺炎、焦慮等問題，降低患者的生活質量，甚至縮短其生存期[2]。對于有較好預后且能長期生存（如人乳頭狀瘤病毒相關頭頸部腫瘤等）的患者，必須面對吞咽困難這一問題[3]。筆者針對吞咽系統(tǒng)的解剖及生理過程、頭頸部腫瘤患者放療后吞咽困難的形成原因、放療對吞咽困難發(fā)生發(fā)展過程的影響、吞咽困難的評估以及吞咽功能訓練等方面進行綜述。

1 正常吞咽系統(tǒng)的解剖及生理過程

吞咽系統(tǒng)的解剖結構復雜，包括口腔、咽和喉。這些吞咽器官的共同作用是將食物從口腔輸送到食道。這一過程涉及約50 對肌肉和三叉神經、面神經、舌咽神經、迷走神經及舌下神經5 對腦神經[4]。Hedstr?m 等[5]明確了對吞咽較為重要的吞咽困難-誤吸相關結構，包括軟腭、舌根、舌肌、咽縮肌、乳突舌肌、頦舌肌、舌骨舌肌、二腹肌、腮腺、下頜下腺、會厭、聲門、聲門上喉和食管括約肌。正常的吞咽過程包括自主的口腔階段和不自主的咽部與食道階段：食物的咀嚼發(fā)生在口腔，需要唇、頰、下頜和舌頭的協(xié)調運動；隨著舌頭推動食物進入咽部，喉前庭上方的會厭關閉，喉的抬高和聲門的關閉阻止食物進入氣道；咽部收縮肌的收縮以及下咽負壓吸引和重力作用使食物進入食管[4]。

2 吞咽困難的形成原因

2.1 吞咽系統(tǒng)破壞

14%～18%的患者可能因腫瘤壓迫或侵犯吞咽結構出現(xiàn)治療前吞咽障礙，基線功能障礙會增加慢性吞咽困難發(fā)生的風險[6]。

手術破壞吞咽系統(tǒng)（如舌肌、咽縮肌、喉部等）是造成頭頸部腫瘤患者吞咽困難的重要因素，術后是否會出現(xiàn)吞咽困難很大程度上取決于切除范圍，如全喉切除術后患者吞咽困難的發(fā)生率高達60%，而接受術后放療患者的吞咽困難發(fā)生風險是不接受放療患者的2.4 倍，且在術后3～12 個月未接受放療的患者的吞咽功能逐漸改善，而接受輔助放療患者的未見改善[7]。

約80%的頭頸部腫瘤患者需要放療，放療聯(lián)合化療是頭頸部腫瘤器官保留的標準治療方法[8]。聯(lián)合放化療與單純放療相比，患者的病死風險降低了19%，5 年總體生存率提高了8%。但是，在接受放化療的頭頸部腫瘤患者中，超過76%的患者出現(xiàn)吞咽困難，其中根治性同步放化療患者吞咽困難的發(fā)生率為60%[6]。在頭頸區(qū)域，吞咽系統(tǒng)與腫瘤位置臨近，極易受到輻射損傷，之后舌根運動無力，咽部轉運時間延長，喉部抬高水平降低，會厭運動能力減弱，吞咽功能缺乏協(xié)調性，從而導致吞咽困難。同時，多項研究結果顯示，舌肌、咽縮肌、聲門、聲門上喉和食管括約肌受到的照射劑量與后期吞咽困難的發(fā)生密切相關，當上、中咽縮肌的平均輻射劑量高于60 Gy 時，吞咽困難的發(fā)生率明顯升高[9-10]。其病理機制是放療導致的纖維化致使肌肉順應性和收縮性變差，58%的頭頸部腫瘤患者在放療后1 年觀察到頸部纖維化，放療后8 年頸部纖維化的發(fā)生率升高至68%[11]。但King 等[12]發(fā)現(xiàn)，照射后3 個月肌纖維未發(fā)生變化時，肌肉活性已降低，如舌肌收縮速度減慢，這可能是微血管和肌蛋白損傷造成的，因此僅根據(jù)纖維化與否判斷是否產生了吞咽困難可能會低估肌組織功能障礙的程度。

2.2 急性放射損傷

放療導致的急性放射損傷是造成吞咽困難的重要因素，聯(lián)合化療會增加不良反應，如3 級和4 級黏膜炎，加重吞咽困難[13]。放療后4～5 周，患者開始出現(xiàn)不同程度的黏膜炎和不良反應（如黏膜上皮脫落、黏膜及間質水腫），并可發(fā)生局部潰瘍和壞死，由此導致的疼痛和食道狹窄造成的吞咽運動限制會引起急性吞咽困難[13-14]。

不同放療劑量的分割模式也會對急性放射損傷產生影響，Matuschek等[15]發(fā)現(xiàn)，加速超分割放療后急性黏膜炎的出現(xiàn)更早，其發(fā)生率為50%，約為常規(guī)分割放療的2 倍，還會導致更嚴重的組織水腫和口干。

2.3 輔助結構損傷

唾液在咀嚼、吞咽和味覺感知中起著至關重要的作用。輻射會導致唾液腺的腺泡細胞急性死亡，而且毛細血管損傷會導致腺體血液灌注減少以及慢性腺體萎縮，進而，唾液分泌缺乏造成的口干降低了吞咽效率，最終導致吞咽困難。放療后，約53%的口干癥患者會發(fā)生吞咽困難[16]，還有研究結果顯示，降低腮腺輻射劑量可以有效改善口干癥，從而降低吞咽困難的發(fā)生率[17]。

2.4 神經損傷

吞咽過程受復雜的神經控制，腫瘤侵襲、壓迫和癌癥治療均可引起支配吞咽肌和向中樞神經系統(tǒng)傳遞信息的神經受到損傷。放射性腦神經損傷（如三叉神經的損傷）會導致運動纖維支配的吞咽運動失調[18]。周圍神經損傷可導致向三叉神經核團上傳的吞咽感覺中斷，另外輻射損傷造成的感覺通路紊亂，可造成持續(xù)或無法控制的疼痛[19]。手術損傷或輻射誘導的神經組織微循環(huán)改變，軸突和髓鞘薄壁組織損傷、脫髓鞘及軸索退變，也可導致神經功能障礙，最終引起吞咽困難。

另外，吞咽功能受損的患者，通常進食不暢且伴隨疼痛，因此需要避免食用較硬的食物。有數(shù)據(jù)顯示，水樣食物會導致患者發(fā)生誤吸，而糊樣食物可有效消除50%的誤吸，但個體對食物濃度的適應性及食物濃度對吞咽障礙的改善，還需進一步試驗確認[20]。

3 吞咽困難的評估

評估吞咽困難的方法有量表評估和影像學評估。常用的吞咽功能評估量表有安德森吞咽困難量表、悉尼吞咽問卷、飲水試驗、飲食正常度評定量表，其中安德森吞咽困難量表簡單明了，悉尼吞咽問卷能夠提供更詳細的信息將吞咽功能分組[21]。通常量表評估的吞咽結果與飲食限制有較強的一致性，但常低估實際吞咽困難的發(fā)生率，必須綜合評估以評定患者的吞咽困難等級[22]。

視頻透視吞咽檢查是評估吞咽障礙的標準影像學技術，通過可視化，并結合改良的鋇劑吞咽障礙量表、穿透吸入量表、吞咽功能狀態(tài)量表對視頻透視吞咽檢查進行評分，可以量化吞咽障礙程度[23]，另外纖維內窺鏡可以直觀觀察到吞咽過程[22]。Xinou 等[23]發(fā)現(xiàn)，無論是否存在主觀吞咽困難，在放療前和放療后1 個月、3 個月進行視頻透視吞咽檢查，將有助于早期吞咽康復計劃的實施。

頭頸部腫瘤吞咽困難評估是其防治的重要環(huán)節(jié)，但臨床上尚無明確評估標準，需要探尋更靈敏和便利的方法，對患者吞咽功能進行評估。

4 吞咽困難的預防和治療措施

4.1 放療技術的改進

Feng 等[24]采用調強放療技術限制關鍵吞咽結構的輻射劑量進行口咽癌放化療，具有較高腫瘤控制率的同時降低了放療后吞咽困難的程度。為吞咽困難-誤吸相關結構的研究和控制放療對吞咽相關器官的劑量奠定了基礎，咽縮肌的受量從61～64 Gy 降到52～55 Gy，吞咽困難的發(fā)生率降低30%；聲門上喉受量＜55 Gy，吞咽困難的發(fā)生率可降低20%。另外會厭受量限制在V60（接受≥60 Gy 劑量照射的會厭體積占會厭總體積的百分比）? 60%，以及頦下肌肉組織如頦舌骨肌、下頜舌骨肌的輻射總劑量≤69 Gy 也對維持正常吞咽功能至關重要[10]。

同時，中重度口干癥的發(fā)生率在二維放療時為60%～75%，采用調強放療時降為40%[25]，而唾液腺功能在唾液腺平均輻射受量<10～15 Gy 時基本正常，>40 Gy 時可降低75%。目前認為，使對側腮腺受量<26 Gy，下頜下腺受量<35 Gy，可減少口干癥，進而預防吞咽困難的發(fā)生[26]。

放療技術及靶區(qū)優(yōu)化方法的發(fā)展（如在進行吞咽困難-誤吸相關結構勾畫時，可融合MRI 作為CT 的補充）能夠優(yōu)化劑量分布[27]；容積調強放療能將靶區(qū)邊界從5 mm 降至3 mm，結合圖像引導放療系統(tǒng)，可以更精確地放療，降低放射毒性程度[28]。Baumann 等[29]將質子與光子放療對比，發(fā)現(xiàn)質子放療可顯著減少急性不良反應，并達到與光子放療相當?shù)寞熜?。另外螺旋斷層放療具有更高的劑量適形度，期待其在防護頭頸部腫瘤放療對吞咽功能損傷的應用及研究成果。

4.2 放療不良反應的處理

有研究結果顯示，黏膜保護劑能緩解吞咽疲勞，減輕因放療引起的急性口腔黏膜炎和吞咽困難[30]。Dalodom等[31]發(fā)現(xiàn)，患者連續(xù)4 周攝入一種稱為口腔保濕果凍的新型可食用唾液替代品，可顯著減少口干癥狀，這可能有助于減少吞咽困難的發(fā)生。同時，Beadle 等[32]發(fā)現(xiàn)，給行調強放療的頭頸部腫瘤患者放置營養(yǎng)管后，其吞咽功能顯著改善，該方法可以減輕患者的營養(yǎng)不良、脫水等情況，還可以緩解疼痛。但也有研究結果顯示，預防性置管會減少咀嚼肌活動，導致吞咽肌萎縮，增加長期吞咽困難發(fā)生的風險，而維持口服攝入，避免咽部停用可能有更好的吞咽功能[33]。另外Peng 等[34]發(fā)現(xiàn)，在放療期間進行神經肌肉電刺激治療能夠防治放療誘導的肌肉纖維化和吞咽困難。

4.3 吞咽功能訓煉

評估預防性或治療性吞咽訓練干預措施作用的前瞻性隨機試驗較少。有研究針對口腔和咽部結構進行預防性干預訓練，結果顯示，早期干預與晚期干預均對預防吞咽困難的發(fā)生有益，但早期干預更利于吞咽功能的恢復[35]。另有研究結果證實，與放療后的吞咽訓練相比，放療前訓練使得患者的生活質量下降更少，吞咽困難程度更輕[36]。然而也有研究結果顯示，吞咽訓練對放療后第一年的吞咽功能沒有改善[37]，這可能是吞咽訓練對患者具有挑戰(zhàn)性，在此過程中患者因吞咽不適、疼痛或誤吸而終止訓練，導致患者依從性差而造成的。

生存期超過2 年的頭頸部腫瘤患者的吞咽困難發(fā)生率為50%～60%[6]。盡管經過放療技術的改進、放療不良反應的處理以及吞咽功能訓練的干預，仍然只有32%的頭頸部腫瘤患者的吞咽困難好轉，48%的患者未能改善，且20%的患者吞咽困難加重[38]。

5 小結與展望

吞咽困難一直是頭頸部腫瘤患者放療后的困擾，多學科聯(lián)合康復計劃有益于患者吞咽功能的預防及恢復，但仍然未能有效解決問題。即使最新的放療技術可優(yōu)化輻射劑量分布，吞咽系統(tǒng)仍無法避免受到輻射損傷，因此，還需要進一步提高腫瘤放療的精確度，研究輻射引起的不良反應導致的吞咽困難形成的具體機制?；诎邢蛑委煹目焖侔l(fā)展，Xiang 等[39]發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合西妥昔單抗能取得與化療聯(lián)合相近的療效，并且不會導致嚴重的黏膜炎發(fā)生，同時還能降低吞咽困難的發(fā)生率。因此，開發(fā)能降低放化療誘導的不良反應發(fā)生率的藥物是防治吞咽困難的一個重要方向。同時，多項研究結果[35-35]已經證明預防性吞咽功能訓練有益，但吞咽功能訓練最有效的干預時間、類型和強度仍然需要闡明，也需要探究合理的評估方法以及可靠易行的措施來保障吞咽功能訓練的實施，以制定更有效的防治方案。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 薛少軍負責文獻數(shù)據(jù)的收集、分析及撰寫；王子國負責文章撰寫的指導及修改；周軍濤、李險峰負責命題的提出、論文撰寫的指導