王立偉 高海波 俞群

有研究顯示，新診斷的2型糖尿病患者應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療后可以恢復(fù)胰島β細(xì)胞的分泌功能，同時(shí)改善患者的胰島素敏感性[1]。在強(qiáng)化治療之后約50%的患者僅通過生活方式的干預(yù)即能保證血糖水平良好，因此強(qiáng)化胰島素治療是首選的治療初診2型糖尿病（T2DM）的方法。但既往有研究表明，強(qiáng)化胰島素治療后隨著時(shí)間的推移其無藥緩解率會逐漸減低，因此單純控制飲食和運(yùn)動，部分患者仍有β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭情況[2]。二甲雙胍可以較好地控制血糖、減輕胰島素抵抗情況，控制體重、保護(hù)心血管，但T2DM患者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的效果不佳；SGLT-2i（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑）是新型的降糖藥物，口服用藥可以有效降低患者的血糖水平，且降糖的同時(shí)降低患者的體脂和體質(zhì)量，改善代謝，而卡格列凈是其中的一種[3]。本研究主要探討卡格列凈+二甲雙胍治療強(qiáng)化胰島素治療后T2DM患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年12月北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院收治的160例新診斷2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)明確為首診2型糖尿??；（2）首次胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙；（2）糖尿病酮癥酸中毒，血糖高滲狀態(tài)；（3）處于感染或手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；（4）合并其他內(nèi)分泌疾病；（5）合并血液系統(tǒng)疾病；（6）有精神病史；（7）對本研究所用藥物有禁忌；（8）資料不完整。采用隨機(jī)數(shù)表法將其隨機(jī)分為對照組（n=80）和研究組（n=80）。對照組女37例，男43例；病程1～11年，平均（6.39±2.13）年；年齡48～77歲，平均（63.49±3.33）歲。研究組女34例，男46例；病程1～11年，平均（6.34±2.11）年；年齡48～77歲，平均（64.08±3.25）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得倫理會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

兩組均給予強(qiáng)化胰島素治療及運(yùn)動、飲食干預(yù)。胰島素強(qiáng)化治療具體方案：三餐前皮下注射門冬胰島素[生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 ml︰300單位]，同時(shí)睡前皮下注射甘精胰島素（生產(chǎn)廠家：通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190041，規(guī)格3 ml︰300單位），以空腹血糖<6.1 mmol/L為治療目標(biāo)，合理調(diào)整基礎(chǔ)胰島素的劑量，并根據(jù)患者餐后血糖逐漸調(diào)整餐前胰島素劑量。在此基礎(chǔ)上，對照組應(yīng)用二甲雙胍（格華止，生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）治療，口服用藥，3次/d，0.5 g/次。研究組應(yīng)用卡格列凈+二甲雙胍治療，二甲雙胍的用法用量等同于對照組，同時(shí)口服卡格列凈（怡可安，生產(chǎn)廠家：Janssen-Cilag S.p.A，注冊證號H20170375，規(guī)格：100 mg），100 mg/次，1次/d。兩組均治療90 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組胰島素功能情況，包含胰島素敏感指數(shù)（HOMA-ISI），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）。其中，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5；HOMA-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）；HOMA-ISI=1/（FPG×FINS）。（2）比較兩組的血脂水平及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。血脂水平指標(biāo)包含高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。（3）比較兩組血糖水平變化情況、包含餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胰島素功能情況比較

治療前，兩組HOMA-ISI、HOMA-IR及HOMA-β比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組HOMA-ISI、HOMA-β均高于對照組，HOMA-IR低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后胰島素功能情況比較（±s）

表1 兩組治療前后胰島素功能情況比較（±s）

組別 HOMA-ISI HOMA-IR HOMA-β治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=80） 0.010±0.002 0.015±0.003 4.37±0.69 3.04±0.58 31.49±8.19 41.16±12.64研究組（n=80） 0.010±0.002 0.022±0.005 4.58±0.76 2.11±0.49 29.86±7.67 48.00±20.32 t值 1.710 10.607 1.890 10.913 1.300 2.557 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 兩組治療前后血脂水平及BMI情況比較

治療前，兩組HDL-C、TC、LDL-C、TG、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組BMI、TC、LDL-C、TG均低于對照組，且HDL-C水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平及BMI比較（±s）

表2 兩組治療前后血脂水平及BMI比較（±s）

組別 HDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=80） 1.24±0.31 1.46±0.50* 8.67±1.18 6.55±1.13* 5.18±0.36 3.28±0.46*研究組（n=80） 1.22±0.28 1.68±0.60*# 8.70±1.16 6.03±1.01*# 5.14±0.40 1.22±0.28*#

表2（續(xù)）

2.3 兩組治療前后血糖水平比較

治療前，兩組FBG、2 h PG、HbA1c、FINS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組FINS、FBG、2 h PG、HbA1c均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

組別 FBG（mmol/L）FINS（mIU/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=80） 10.03±1.29 7.99±1.20 9.82±1.14 8.56±1.11 17.94±1.77 10.36±1.33 8.90±1.72 7.97±0.20研究組（n=80） 10.42±1.28 6.81±1.09 9.91±1.22 6.98±1.09 18.29±1.43 7.74±1.13 8.86±1.56 7.11±0.15 t值 1.915 6.505 0.496 9.092 1.230 16.312 1.104 15.965 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

3 討論

目前，隨著生活、飲食習(xí)慣的改變，我國的2型糖尿病患者比例不斷提高，此類患者均有血糖升高、胰島功能缺陷嚴(yán)重等特點(diǎn)，同時(shí)伴有胰島素抵抗、脂肪及糖代謝紊亂情況，因此如何保證患者的血糖持續(xù)達(dá)標(biāo)，改善其胰島功能是臨床面臨的難題[4]。既往較多研究表明，強(qiáng)化胰島素治療可以快速有效恢復(fù)患者機(jī)體中的β細(xì)胞分泌功能，改善其胰島素敏感性，能夠快速安全地控制患者血糖水平穩(wěn)定，故胰島素強(qiáng)化治療為新診斷2型糖尿病治療的主要手段[5]。當(dāng)前臨床中大部分患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化后通過控制飲食、運(yùn)動干預(yù)均使血糖達(dá)到正常水平，因此臨床研究的重點(diǎn)主要集中待強(qiáng)化治療中，而較少會對強(qiáng)化治療后的后續(xù)治療效果進(jìn)行探討。

目前國內(nèi)外指南推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物[6]。T2DM強(qiáng)化治療后臨床中多給予二甲雙胍序貫治療，用以控制疾病的進(jìn)展，二甲雙胍可以降低患者的血壓和血糖水平，減少心血管發(fā)生的危險(xiǎn)因素，是廣泛應(yīng)用于臨床中治療2型糖尿病的一線藥物。另外，二甲雙胍還可以增加胰島素敏感性，提高外周組織對葡萄糖利用率，從而改善患者的胰島素抵抗情況；但仍有部分T2DM患者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)效果不佳，需要聯(lián)合應(yīng)用其他口服降糖藥物。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT-2i）是新型的一種降糖藥物，口服用藥后，可以抑制腎小管的（葡萄糖）重吸收，從而加速機(jī)體中的尿糖排泄情況，降低患者的血糖水平，由于其不會促進(jìn)機(jī)體中的胰島素分泌，因此發(fā)生低血糖的概率低。目前已有醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，卡格列凈不僅具有降糖的作用，還具有保護(hù)心臟的作用，可以降低糖尿病患者發(fā)生心力衰竭或心血管死亡的概率，同時(shí)還具有保護(hù)腎臟的效果，可降低肌酐和尿蛋白，另外其還具有改善代謝，降低體質(zhì)量，降血壓的效果[7]。針對單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍效果不佳的患者，聯(lián)合應(yīng)用卡格列凈治療可以有效降低患者發(fā)生低血糖的概率，同時(shí)有利于體質(zhì)量的控制[8]。有研究指出，強(qiáng)化胰島素治療后的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍+卡格列凈可以提高治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，分析原因是二甲雙胍可以降低肝糖的輸出，增加機(jī)體中的葡萄糖利用率；卡格列凈在改善機(jī)體中的代謝指標(biāo)的同時(shí)可以降低患者的體質(zhì)量[9]。

有研究指出，T2DM的發(fā)生和氧化應(yīng)激反應(yīng)，糖脂代謝紊亂均有相關(guān)性[10]。T2DM發(fā)病后患者會呈高血糖狀態(tài)，對機(jī)體中一氧化氫自由基的形成有抑制作用，促進(jìn)脂質(zhì)氧化反應(yīng)和葡萄糖反應(yīng)，而糖脂代謝紊亂會增加血管壁的沉淀物，損傷內(nèi)皮功能，增厚基底膜，引發(fā)并發(fā)癥。因此針對T2DM患者的治療中改善其糖脂代謝紊亂意義重大[11]。臨床中常用的監(jiān)測脂代謝的指標(biāo)有HDL-C、TC、LDL-C及TG，而常用的監(jiān)測糖代謝的指標(biāo)有HbA1c、FBG及FINS，其中LDL-C的主要作用是轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體中的內(nèi)源性膽固醇，而HDL-C是一種載脂蛋白，主要的作用就是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體中的膽固醇，即從外周將脂類轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中進(jìn)行分解代謝[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后對照組HDL-C比研究組低，TC、LDL-C、TG比研究組高（P<0.05）；治療后對照組2 h PG、HbA1c均比研究組高（P<0.05），表明T2DM患者強(qiáng)化胰島素治療后，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍+卡格列凈治療可以有效改善患者的血糖、血脂水平，提高治療效果。分析原因是二甲雙胍對葡萄糖的吸收和肝糖原異生均有良好的抑制作用，同時(shí)可以增加組織的胰島素敏感性，而卡格列凈不僅可以對腎小管的（葡萄糖）重吸收進(jìn)行抑制，同時(shí)可以加速葡萄糖的排出，降低血糖的同時(shí)可以提高肌肉、肝臟的敏感性，從而降低胰島素、血糖水平[13]。

各種原因降低胰島素利用、攝取葡萄糖的效率即被稱為胰島素抵抗，胰島素分泌過多容易導(dǎo)致高胰島素血癥[14]。在T2DM的發(fā)展中胰島素抵抗均有參與，HOMA-β是重要的反映胰島素敏感性的指標(biāo)，其水平降低表明患者機(jī)體中的胰島素敏感性有所降低[15]。本結(jié)果顯示：治療后研究組HOMA-ISI、HOMA-β均高于對照組，HOMA-IR低于研對照組（P<0.05），表明T2DM患者強(qiáng)化胰島素治療后，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍+卡格列凈治療可以降低患者的胰島素抵抗情況，恢復(fù)組織對胰島素的敏感性，利于改善機(jī)體胰島素功能。分析原因是，二甲雙胍可以提高周圍組織的胰島素敏感性，提高胰島素利用、攝取葡萄糖的效率，同時(shí)對腸壁細(xì)胞的葡萄糖的攝取進(jìn)行抑制[16]。而卡格列凈不僅具有降低血糖的效果，還可以增加肌肉、肝臟的胰島素敏感性，從而降低胰島素水平和血糖水平，兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[17]。

綜上所述，強(qiáng)化胰島素治療后的2型糖尿病患者相較于單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍+卡格列凈治療效果更佳，可以有效改善患者的血脂和血糖水平，改善其胰島素功能和BMI指數(shù)，提高治療效果，值得推廣和應(yīng)用。