王含譽 張雅文 郭肖瑤 程宏發(fā) 張秋霞

(首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院中醫(yī)臨床基礎學學系 中醫(yī)絡病研究北京市重點實驗室，北京 100069)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈發(fā)生病變而導致的一系列綜合征。CSVD是老年人最常見的血管性疾病[1]，可造成老年人生活能力下降，給社會帶來沉重的經(jīng)濟和照護負擔[2]。隨著全球人口老齡化的到來，CSVD已經(jīng)成為危及社會公共健康的重要問題，探索防治CSVD的中醫(yī)藥用藥規(guī)律，具有重要的科學價值。利用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)對中醫(yī)治療腦小血管病的組方及用藥規(guī)律進行分析，為臨床治療提供思路和經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源及數(shù)據(jù)檢索

分別進入中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(重慶維普資訊有限公司)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)公司)，選擇高級檢索，檢索式設定為主題=(腦小血管病OR腔隙性梗死OR腦微出血)AND(中醫(yī)OR中藥OR中醫(yī)藥OR中西醫(yī)結合)，檢索時間規(guī)定為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年8月，其余默認。檢索到相關的中醫(yī)藥文獻記錄共480條。

1.2 納入及排除標準

納入標準：中醫(yī)方劑治療腦小血管病、腔隙性梗死和腦微出血并取得較好療效的文獻；中西醫(yī)結合治療腦小血管病、腔隙性梗死和腦微出血中取得較好療效并含有中醫(yī)方劑的文獻；中醫(yī)藥論治腦小血管病、腔隙性梗死和腦微出血的專家經(jīng)驗介紹、理論探討、學術思想、醫(yī)案醫(yī)話和臨床研究等。

排除標準：藥物組成不全者；服用方法為非口服者；少數(shù)民族醫(yī)藥相關文獻；綜述和動物實驗類文獻；所載方劑中藥物組成重復的文獻。

根據(jù)上述標準，在480條相關文獻中選出含有方劑符合研究條件的相關期刊文獻，整理后共得出95首方劑。

1.3 規(guī)范化處理

根據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》[3]和全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》[4]對方劑中涉及的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如將清半夏、法半夏統(tǒng)一規(guī)范為半夏，將三七粉、田七統(tǒng)一規(guī)范為三七，將土白術統(tǒng)一規(guī)范為白術等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)將經(jīng)篩選符合標準的方劑錄入到平臺管理系統(tǒng)中的方劑管理模塊，由雙人錄入、核對以確保數(shù)據(jù)錄入的準確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過軟件數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)模塊中的頻次統(tǒng)計功能，將單味藥的出現(xiàn)頻次由大到小進行排序，應用組方規(guī)律功能將藥物組合出現(xiàn)頻次從大至小排序，應用新方分析功能，選擇合適的相關度和懲罰度進行聚類分析，然后點擊提取組合按鈕，得到新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

共篩選出符合標準的方劑95首，系統(tǒng)提取出治療腦小血管病的中藥183味，通過頻次統(tǒng)計分析，累計藥物頻次1 019次，頻次由高向低排序，發(fā)現(xiàn)處方中使用頻次≥10的中藥有32味，其中前5位依次為川芎、當歸、黃芪、地龍、丹參，為治療腦小血管病的核心藥物，詳見表1。

表1 中醫(yī)藥治療腦小血管病藥物使用頻次≥10的中藥

2.2 藥物功效類別分析

參考全國高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學》對183味藥物進行功效歸類分析。補虛藥的使用頻次最高為275次，其次為活血化瘀藥218次，平肝息風藥121次，清熱藥79次，解表藥43次，詳見表2。

表2 中醫(yī)藥治療腦小血管病藥物功效分類情況統(tǒng)計

2.3 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計

中藥的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析詳見圖1。183味中藥的藥性頻次共1 573次，其中頻次靠前的為溫(425次，41.71%)、寒(277次，27.18%)、平(261次，25.61%)；五味頻次靠前的為甘(502次，31.91%)、苦(437次，27.78%)、辛(403次，25.62%)；歸經(jīng)頻次靠前的為肝(723次，28.54%)、心(350次，13.82%)、脾(334次，13.19%)、肺(294次，11.61%)、腎(281次，11.09%)。

圖1 中醫(yī)藥治療腦小血管病四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計圖

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的腦小血管病治療方劑組方規(guī)律分析

應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，根據(jù)調試結果調節(jié)支持度個數(shù)為19(表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))，置信度為0.6。通過用藥規(guī)則分析，得到用藥模式14組，其中頻次排名前3對依次為川芎-當歸，川芎-黃芪，川芎-地龍，常用的藥對詳見表3。關聯(lián)規(guī)則分析藥物組合的用藥規(guī)則，置信度表示當→左側的藥物出現(xiàn)時，→右側藥物同時出現(xiàn)的概率。置信度≥0.8的藥物關聯(lián)規(guī)則按頻度大小排列依次為赤芍-當歸→川芎、赤芍-川芎→當歸、當歸-地龍→川芎等，詳見表4。選擇中醫(yī)傳承輔助平臺的網(wǎng)絡展示功能，得到藥物組合之間一種網(wǎng)絡可視化關系，詳見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療腦小血管病的常用藥物組合網(wǎng)絡展示

表3 中醫(yī)藥治療腦小血管病常用藥對統(tǒng)計

表4 中醫(yī)藥治療腦小血管病藥物組合的關聯(lián)規(guī)則

2.5 基于熵聚類的治療腦小血管病藥物核心組合及新方分析

以藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，根據(jù)方劑的數(shù)量，調節(jié)相關度為5，懲罰度為2，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出8個藥物核心組合，詳見表5。進而演化出4個中醫(yī)藥治療腦小血管病的潛在新方組合，詳見表6。通過網(wǎng)絡圖展示出核心組合詳見圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療腦小血管病的核心組合藥物網(wǎng)絡展示

表5 中醫(yī)藥治療腦小血管病的藥物核心組合

表6 中醫(yī)藥治療腦小血管病的新方組合

3 討論

本文運用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.5)，對文獻報道的治療腦小血管病的95首方劑進行數(shù)據(jù)整理并分析用藥規(guī)律，用藥頻次統(tǒng)計結合功效分類顯示，補虛藥在腦小血管病的治療中居于首位，與腦小血管病多發(fā)于老年人有關[5]。正如《素問·上古天真論》云“男不過盡八八，女不過盡七七，而天地之精氣皆竭矣”。用藥性味歸經(jīng)的結果提示，治療腦小管病的中藥以甘味藥為主，因為甘入脾，脾胃為后天之本，氣血生化之源。腦小血管病以老年患者居多，老年人氣血不足，通過健脾達到補益氣血之功效。治療腦小管病的中藥入肝經(jīng)和心經(jīng)居多，其原因在于肝藏血，心主血脈，腦小血管病患者，病本在于氣血不足，在此基礎上易出現(xiàn)血行緩慢，形成瘀滯。

通過關聯(lián)規(guī)則進行分析，結果顯示高頻藥物組合為川芎-當歸、川芎-黃芪和川芎-地龍。川芎是治療腦小血管病的核心藥物。川芎為血中之氣藥，辛溫香竄，走而不守，上行巔頂，下達血海，旁通四肢，外徹皮毛，善于行氣活血，使氣血無黏滯之態(tài)[6]。研究[7-8]顯示，川芎提取物透過血腦脊液屏障，直接影響神經(jīng)膠質細胞的基因水平，對大鼠腦缺血損傷有保護作用。當歸補血的同時又起著活血作用。川芎偏行血散血，當歸偏養(yǎng)血補血，二藥配伍，互制其短而展其長。研究[9]表明川芎與當歸1∶1比例能夠明顯改善血瘀大鼠的血液流變學及凝血功能異常。黃芪為補氣要藥，為氣中血藥。川芎、黃芪的有效成分配伍對SD乳鼠腦微血管內皮細胞缺氧損傷有顯著的保護作用，可能與保護細胞膜穩(wěn)定性，提高氧自由基清除力，抑制細胞凋亡有關[10]。地龍清熱息風、通絡走竄。文獻[11]顯示川芎與地龍配伍對腔隙性腦梗死等有較好療效。

基于熵聚類規(guī)則進行分析，得到治療腦小血管病的新方4首。新方1由全蝎、蜈蚣、僵蠶、當歸、赤芍、黃芪、川芎、紅花組成，即補陽還五湯去地龍加全蝎、蜈蚣、僵蠶，達到益氣活血通絡之功效。新方2由何首烏、枸杞子、黃精、菊花、山藥、澤瀉組成，即杞菊地黃丸加減方，體現(xiàn)補益肝腎和補瀉結合的治療原則。新方3由遠志、肉蓯蓉、龜甲膠和巴戟天四味藥組成。遠志辛苦微寒，通腎氣上達于心，安神益智、祛痰開竅；肉蓯蓉與龜甲膠相伍補髓生精、滋陰益腎；巴戟天溫補腎陽，此方體現(xiàn)了心腎同治的治療理念。新方4由決明子、珍珠母、細辛、淫羊藿、制何首烏組成。方中決明子、珍珠母平肝潛陽；細辛溫經(jīng)通絡；淫羊藿溫補腎陽；制何首烏補腎精，共成平肝補腎之效?？傊?，治療腦小血管病用藥以活血化瘀通絡治標的同時，還應重視益氣、補腎等扶正藥的使用?；钛鐾ńj藥物多入心肝兩經(jīng)，與藥物歸經(jīng)統(tǒng)計結果相一致。新方中多選用益氣、補腎之品是因氣為血之帥，氣行則血行；腎藏精，精血互生，腎精充足，則血旺而暢行。

本文利用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)對中醫(yī)藥治療腦小血管病的用藥規(guī)律進行分析，從多視角探究腦小血管病處方用藥規(guī)律，為臨床治療腦小血管病提供了參考，但是由于本研究沒有對藥物使用劑量進行統(tǒng)計分析，新方的療效作用還需要嚴格的臨床研究進行驗證。