王雷雷 綜述 陳輝 審校

膀胱癌是來源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)常見的腫瘤，其90%以上的病理類型為尿路上皮癌，鱗癌、腺癌等其他病理類型約占5%，少數(shù)患者伴有肉瘤樣病理改變。新發(fā)腫瘤中約80%屬于非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌(NMIBC)，包括局限粘膜層(Ta期和Tis期)或粘膜固有層(T1期)[1]。T1期膀胱癌預(yù)后更差，更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，主要是由于膀胱固有層內(nèi)血管及淋巴管豐富等解剖特點(diǎn)，并且Ta期膀胱癌局限于粘膜層，而T1期膀胱癌浸潤(rùn)更深，手術(shù)完整切除難度也更大，腫瘤易殘留，潛在較大侵襲性，術(shù)后輔助灌注治療很難達(dá)到較高的藥物濃度，因此相對(duì)于Ta期等早期膀胱惡性腫瘤，T1期膀胱癌患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率更高，治療難度也更大[2-4]。根據(jù)2016膀胱癌病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將膀胱癌分為高分化、中分化及低分化，按其病理學(xué)特征分為G1、G2和G3級(jí)。級(jí)別越高代表腫瘤分化程度越低，具有更強(qiáng)的侵襲性等惡性腫瘤行為，而T1期膀胱癌多為G2、G3級(jí)[5]。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，按照腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的不同，將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，主要分為低、中和高三個(gè)危險(xiǎn)度，其中低?；颊甙ǎ?jiǎn)伟l(fā)，Ta期，低級(jí)別(G1)，腫瘤直徑<3 cm，無Tis，同時(shí)具備上述所有條件；中危患者包括：除外低、高危外的其他情況；高?；颊甙ǎ憾喟l(fā)、復(fù)發(fā)、直徑>3 cm的Ta期低級(jí)別，高級(jí)別(G3)，T1期，Tis期，具備上述任一條件。近年來，在高危中又分出另一類最高危，滿足任何一項(xiàng)：T1期高級(jí)別癌合并原位癌，多發(fā)、復(fù)發(fā)或腫瘤直徑>3 cm的T1期高級(jí)別癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)后病理組織標(biāo)本伴有淋巴血管浸潤(rùn)或特殊類型尿路上皮癌[6]。T1期膀胱癌患者均為中、高危尿路上皮癌患者，其臨床研究和臨床治療成為熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 手術(shù)治療

1.1 TURBT

TURBT是治療T1期膀胱腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是NMIBC的重要診斷方法，TURBT的切除標(biāo)準(zhǔn)是將腫瘤及其周圍膀胱粘膜完整切除，將腫瘤基底部切除至完全顯露膀胱肌層組織。手術(shù)主要目的是完整切除腫瘤，并且對(duì)腫瘤的分期、分級(jí)等病理結(jié)果給予診斷[7-8]。依據(jù)NCCN、EAU和CUA等國內(nèi)外治療指南，對(duì)于NMIBC首選推薦行TURBT。相較于Ta、Tis期患者，T1期浸潤(rùn)深度更深，其切除難度更大，且手術(shù)效果與手術(shù)器械、術(shù)者操作有很大關(guān)系，基于以上原因，T1期腫瘤復(fù)發(fā)率更高，更為難治。TURBT并發(fā)癥的發(fā)生率為5%～20%，包括術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)中并發(fā)癥有腹膜外膀胱穿孔、腹膜內(nèi)膀胱穿孔、膀胱內(nèi)氣體爆炸、膀胱粘膜損傷、輸尿管口損傷、尿道損傷(假道生成)、閉孔神經(jīng)反射；術(shù)后并發(fā)癥有急性尿潴留、出血、感染、尿瘺、膀胱瘺、尿道狹窄、電切綜合征、電解質(zhì)紊亂等[9]。相較于Ta、Tis期患者，T1期腫瘤切除范圍更大，部分腫瘤甚至可切除至膀胱外膜、周圍脂肪組織，因而其術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高。單純的TURBT術(shù)后不采取輔助治療，其復(fù)發(fā)率較高，有報(bào)道可達(dá)80%，且復(fù)發(fā)的患者中有50%進(jìn)展為浸潤(rùn)性膀胱癌[10]。術(shù)后輔助行卡介苗或化療藥物膀胱灌注，可顯著減少腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展，但仍有較高的復(fù)發(fā)率。針對(duì)單發(fā)、較窄基底的T1期膀胱腫瘤，在確保腫瘤完整切除的基礎(chǔ)上，也可以使用經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊電切術(shù)(En-Bloc)等手術(shù)方式。

1.2 鈥激光、銩激光、綠激光手術(shù)治療

鈥激光整塊切除膀胱腫瘤(Hol-ERBT)是通過非接觸式技術(shù)實(shí)現(xiàn)了完全的腫瘤切除。經(jīng)尿道鈥激光腫瘤切除術(shù)相對(duì)于TURBT，不僅手術(shù)時(shí)間短，且術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的比例低于傳統(tǒng)TURBT。與傳統(tǒng)TURBT相比，Hol-ERBT是更安全的膀胱腫瘤切除術(shù)式，它符合腫瘤優(yōu)化切除的腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，殘余腫瘤較少，逼尿肌取樣和標(biāo)本質(zhì)量好。但是針對(duì)Ta、T1期患者，由于Ta期腫瘤的局限性，更適合行Hol-ERBT，對(duì)T1期膀胱癌患者手術(shù)適應(yīng)癥的選擇相對(duì)嚴(yán)格，其對(duì)復(fù)雜腫瘤切除的療效需要在未來的研究中進(jìn)一步評(píng)估。而經(jīng)尿道銩激光、綠激光腫瘤切除術(shù)，不僅可以完整切除腫瘤，而且閉孔神經(jīng)反射并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)的TURBT低，并且在病理標(biāo)本的肌層發(fā)現(xiàn)能力方面較傳統(tǒng)TURBR術(shù)更具優(yōu)勢(shì)，更利于術(shù)后病理分期診斷。

1.3 二次電切

膀胱癌的復(fù)發(fā)率高，一直是困擾臨床的問題，主要原因是膀胱電切術(shù)后腫物殘留、腫瘤細(xì)胞定植等原因?qū)е聫?fù)發(fā)率增高。雖然可以通過術(shù)后即刻膀胱灌注、持續(xù)膀胱沖洗等治療手段減少膀胱內(nèi)腫瘤殘留，但是電切術(shù)后腫瘤殘余率仍可以達(dá)到30%以上。另外，受外科手術(shù)技術(shù)、病理組織采集及保存等因素影響，部分電切術(shù)后病理的分期、分級(jí)診斷會(huì)出現(xiàn)一定偏差[9，11-13]。因此，有學(xué)者建議對(duì)部分患者首次電切術(shù)后2～6周內(nèi)進(jìn)行二次電切手術(shù)，切除范圍包括原手術(shù)瘢痕及周圍1～2 cm正常膀胱粘膜組織及瘢痕基底部膀胱組織，雖然目前對(duì)于是否行二次電切仍有爭(zhēng)議，但是對(duì)于T1期膀胱癌患者，因其浸潤(rùn)深度較深、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為二次電切可以降低T1期腫瘤的復(fù)發(fā)率，以及更準(zhǔn)確地確定其病理分期[13]。文獻(xiàn)報(bào)道[14]，對(duì)于T1期膀胱癌，二次電切可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及腫瘤進(jìn)展率。目前，國內(nèi)學(xué)者對(duì)于二次電切手術(shù)指征仍有爭(zhēng)議，但普遍認(rèn)為T1期腫瘤、G3(高級(jí)別)腫瘤患者可以從手術(shù)中獲益。而對(duì)于首次電切效果不滿意或者術(shù)后病理標(biāo)本中沒有肌層組織的患者，為獲得準(zhǔn)確的病理分期，也可行二次電切手術(shù)。由于原位癌具有很強(qiáng)的侵襲性，其治療與T1、Ta期等其他NMIBC有很大區(qū)別。大多數(shù)二次電切推薦術(shù)后2～6周進(jìn)行，手術(shù)中對(duì)原腫瘤部位需要再次切除[14]。因此T1期高級(jí)別尿路上皮癌推薦行二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率均明顯降低，并且術(shù)后病理分期更準(zhǔn)確，而對(duì)于Ta期腫瘤患者，由于其良好的預(yù)后，不推薦常規(guī)行二次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。

2 介入治療

TURBT是T1期非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首選治療方案及肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的重要治療手段[15]。但是由于一些患者因身體等因素?zé)o法耐受手術(shù)治療，膀胱介入化療因其安全性高、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，可成為TURBT手術(shù)的術(shù)后輔助治療或替代手術(shù)治療[16]。經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈膀胱介入化療是一種區(qū)域化療方法，髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療藥物可以使藥物更好地聚集于病變部位，增加靶病灶的血藥濃度，增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用，強(qiáng)化化療效果。相較于全身化療，因藥物在肝臟、腎臟等器官的血藥濃度較低，其肝腎毒性、血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，而且化療所引發(fā)的不良反應(yīng)在經(jīng)過對(duì)癥治療后也能夠得到有效緩解[17]。而且，由于其不良事件發(fā)生率較低，在化療藥物選擇性上也更有優(yōu)勢(shì)。由于T1期膀胱癌浸潤(rùn)深，因此可行膀胱介入化療、膀胱灌注聯(lián)合治療，因其協(xié)同抗腫瘤作用，可使藥物達(dá)到膀胱全層，從而有效降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。而Ta期膀胱癌病變僅侵及粘膜層，通過膀胱灌注化療或卡介苗灌注即可達(dá)到有效的抑瘤效果，因此Ta期膀胱癌患者從介入治療中獲益有限。

3 藥物治療

3.1 全身化療

目前吉西他濱+順鉑(Gemcitabine cis-platinum，GC)的化療方案主要為以鉑類為主的化療，首選推薦的藥物為順鉑。相較于順鉑，二代、三代鉑類藥物(如奈達(dá)鉑、卡鉑、洛鉑)存在不良反應(yīng)發(fā)生率低、患者耐受性好等特點(diǎn)。GC方案已被國內(nèi)外多個(gè)治療指南推薦為一線化療方案?；赥1期腫瘤侵及膀胱固有層，其內(nèi)有豐富血管及淋巴管，靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達(dá)膀胱壁組織，且作用時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展有更好的抑制作用[18]。尤其是針對(duì)反復(fù)發(fā)作、膀胱內(nèi)多處病灶或者病理提示為較高級(jí)別的高危分層膀胱癌患者，一線患者存在潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，部分患者的病理分級(jí)、分期存在被低估的風(fēng)險(xiǎn)，更加提示高?；颊咝g(shù)后輔助全身化療的必要性[19]。國內(nèi)外已有多個(gè)臨床中心對(duì)T1期高級(jí)別尿路上皮癌進(jìn)行TURBT后應(yīng)用GC方案進(jìn)行輔助治療，并且取得了較好的治療效果。

3.2 新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)

NAC針對(duì)的是可手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性cT2～T4aN0膀胱癌患者。NAC已經(jīng)成為肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。但是對(duì)于T1期膀胱尿路上皮癌，其療效仍缺少充分的臨床研究，沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 灌注化療

目前，TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。在TURBT完整切除腫瘤病灶的基礎(chǔ)上，輔助進(jìn)行膀胱灌注化療可以減滅膀胱內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞，且根據(jù)“土壤-種子”理論，膀胱灌注化療可以改變膀胱微環(huán)境，從“土壤”角度降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此，膀胱灌注治療是目前NMIBC患者術(shù)后的Ⅰ類推薦治療方案[20-21]。依據(jù)不同危險(xiǎn)分層，使用即刻灌注、誘導(dǎo)灌注及維持灌注等方案。目前，有更多的證據(jù)證明術(shù)后即刻灌注的重要性，國內(nèi)學(xué)者越來越重視術(shù)后即刻灌注，在術(shù)后 24 h內(nèi)即刻給予膀胱灌注化療，故術(shù)后無灌注禁忌的情況下均應(yīng)在24 h內(nèi)進(jìn)行即刻灌注[22]。灌注藥物主要有化療藥物(絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星、吉西他濱等)和免疫藥物(卡介苗)等。藥物濃度比藥物劑量更加重要。而Ta期與T1期NMIBC灌注方案有所不同，主要體現(xiàn)在灌注周期、灌注強(qiáng)度及藥物選擇等方面。由于T1期腫瘤存在高侵襲性、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，在患者無明確禁忌癥的情況下，國內(nèi)外學(xué)者普遍推薦使用卡介苗灌注?？ń槊绻嘧⒅委煱螂啄[瘤的確切作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為卡介苗對(duì)膀胱癌的治療作用是通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或誘導(dǎo)體內(nèi)非特異性免疫反應(yīng)，引起Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而間接發(fā)揮抗腫瘤作用[8，23-24]?？ń槊邕m用于高危NMIBC的治療，可以降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，并能減緩其進(jìn)展。一項(xiàng)表柔比星對(duì)比BCG膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌長(zhǎng)期有效性研究結(jié)果顯示，隨機(jī)對(duì)照納入957例中高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，按照1∶1∶1隨機(jī)分為表柔比星組、卡介苗組及卡介苗聯(lián)合異煙肼組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于中高危NMIBC患者，電切術(shù)后給予卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療較表柔比星更能顯著降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[25]?？ń槊绨螂坠嘧⒅委煹牟涣挤磻?yīng)包括尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征，發(fā)生率約為30%～50%，全身系統(tǒng)性反應(yīng)如高熱(體溫>39℃)、乏力等少見，發(fā)生率約為10%～20%，其他不良反應(yīng)如結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、附睪炎和肝炎等罕見。

對(duì)于高危復(fù)發(fā)的NMIBC患者，部分地區(qū)使用熱灌注治療[26]，即通過熱療設(shè)備對(duì)膀胱灌注液加熱，利用熱能對(duì)腫瘤的殺傷作用以及熱能與化療藥物的協(xié)同作用增強(qiáng)腫瘤對(duì)藥物的敏感性和通透性，以此來殺死腫瘤細(xì)胞[23]。

綜上所述，T1期高級(jí)別尿路上皮癌行TURBT術(shù)后，即刻灌注化療+維持灌注化療可以降低復(fù)發(fā)率和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，灌注首選藥物為卡介苗，有條件的可使用熱灌注治療。

3.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)

隨著ICIs在抗腫瘤領(lǐng)域的研究深入，對(duì)于高級(jí)別尿路上皮癌，ICIs的臨床研究為晚期膀胱癌的治療提供了參考。程序死亡蛋白1(Programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗和抗程序性死亡蛋白配體1(Programmed death ligand-1，PD-L1)單抗隆抗體阿特珠單抗，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。ICIs通過阻斷PD-1和PD-L1通路發(fā)揮抗腫瘤作用[27-28]。給晚期腫瘤治療帶來重大進(jìn)展。

尿路上皮癌的一線治療傳統(tǒng)是以鉑類化療為基礎(chǔ)，隨著免疫治療的突破，化療聯(lián)合免疫治療成為近年來許多一線治療臨床研究的方案。但是，隨著更多的臨床研究數(shù)據(jù)更新，對(duì)于T1期膀胱癌患者，ICIs會(huì)成為其治療的選擇之一。

3.5 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物是具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，近幾年來在尿路上皮癌領(lǐng)域突飛猛進(jìn)。EV是由靶向Nectin-4單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯(lián)藥物，2019年底基于其單臂注冊(cè)臨床研究EV201獲得美國FDA批準(zhǔn)上市用于鉑類與PD-1單抗免疫治療失敗后轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。

4 小結(jié)與展望

在NMIBC患者中，T1期腫瘤患者較為難治，其預(yù)后情況受腫瘤分級(jí)、分期、大小、數(shù)目及治療方案等多方面影響，且機(jī)制復(fù)雜，可能需要多個(gè)指標(biāo)的綜合評(píng)估。由于固有層脈管豐富的解剖特征，相較于其他的NMIBC，TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療對(duì)于T1期膀胱癌的治療效果相對(duì)有限，而靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達(dá)膀胱壁組織、作用時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展有更好的抑制作用。全身化療和介入化療的使用可以聯(lián)合膀胱灌注化療起到協(xié)同抗腫瘤作用。隨著研究的進(jìn)展，ICI、抗體偶聯(lián)藥物等治療方式也有希望應(yīng)用于T1期膀胱尿路上皮癌，隨著臨床研究的開展，多種方法的聯(lián)合治療會(huì)為臨床醫(yī)生提供更多的選擇性，也會(huì)為患者帶來更好的生存獲益。